不抛弃，不放弃四在失望中找到希望

如果要问一杯水在何时最美味？我想答案一定是在口渴的时候吧。同样，如果要问肿瘤科的医生什么时候最有成就感，我想答案一定是在失望中找到了新的希望。今天，我们带来的就是在失望中找到希望的故事，一个由精确诊断为患者带来新希望的故事。

　　　　　　

王阿姨的故事

　　　　

王阿姨今年53岁，在年5月因为腰腿痛就医，发现肺癌伴椎体多发转移，并且椎体转移病灶压迫神经，引起下肢疼痛。经过评估后，发现肺部占位，临床诊断为肺癌骨转移。年6月，王阿姨接受了腰椎肿瘤的手术切除，术后病理为“转移性腺癌”，符合肺癌骨转移。解决了腰痛的问题后，医院，准备接受针对肺癌的全身治疗，首先，医院肿瘤科的医生回顾了王阿姨EGFR等靶向基因的突变情况。寻找有效的靶点并进行相应的靶向治疗正是近10年来肺癌领域最大的进展，如果有机会进行靶向治疗，平均可以为患者带来1年左右的疾病控制。王阿姨是否有这样一个多活1年的机会呢？很可惜，医院所做的EGFR突变检测结果是阴性的，提示针对EGFR的靶向治疗无效。于是，王阿姨接受了培美曲塞联合铂类药物的化疗。2周期和4周期后，复查CT提示王阿姨的肺部肿瘤没有增长，疗效评价为稳定。可是好景不长，6个周期后，再次复查，磁共振提示王阿姨的颅内出现了转移病灶，病情进展，化疗失败。对于化疗失败并出现颅内转移的病人，生存期极短，如无有效治疗，平均只有3个月左右。

此时，按照一般的做法，就是更换化疗方案，并且根据患者的症状决定是否要加颅内的放疗。但是，在仔细梳理患者的病情后，医院肿瘤科的治疗团队认为有两点值得探讨。第一，该名患者是一个不吸烟的女性，是传统上EGFR突变的好发人群；并且目前出现了颅内的转移，而EGFR突变的人群颅内转移的发生率高于未突变的人群。第二，回顾患者术后基因检测的标本，使用的是已经用石蜡包埋的骨转移标本，而我们知道骨转移标本在石蜡包埋前需要利用酸性溶液进行脱钙，而这个过程会破坏肿瘤的DNA，造成检测结果假阴性。因此，不排除王阿姨的肿瘤存在EGFR突变，而既往的检测没有发现的可能性。基于此，医院肿瘤科为王阿姨进行了第二次的EGFR检测，所使用的标本是外周血，很幸运，这次的检测找到了EGFR19号外显子的缺失突变。

接下来的路豁然开朗，对于有EGFR基因敏感突变的患者来说，口服EGFR-TKI毫无疑问是效果好且毒性小的最佳选择。王阿姨没有进行后续的化疗或者是放疗，而是仅仅口服了靶向治疗的药物。1个月后复查头颅MRI，颅内病灶已近乎消失，效果非常理想!服药至今已经10个月了，王阿姨基本恢复了正常的生活，医生也为10个月前的再次努力而深感欣慰。

　　　　　　

幸运的小沈

　　　　

小沈今年只有35岁，做老师的他喜欢运动，是篮球场的常客。可是今年在一次运动过后，出现了腰部疼痛，并且持续没有改善。磁共振的结果吓人一跳，腰椎长了肿瘤，进一步的检查发现肺部占位！年9月初，小沈在家乡接受了手术治疗，将病变的椎体进行了完整的切除，手术后的病理提示“转移性肺腺癌”。术后，当地的医生为小沈做了分子检测，结果提示：“EGFR/ALK/ROS1基因突变联合检测：未突变”。手术以后，小沈来到了医院肿瘤科，准备接受后续的治疗。

按照一般的思路，像小沈这样的突变阴性的病人，只能够按照晚期肺癌的一线方案，选择含铂双药方案进行治疗，并视情况加入抗血管靶向治疗。不过在治疗前，细心的医生仔细询问了当时基因检测的情况。原来，小沈手术后检测所用的标本也是石蜡固定过的骨骼转移病灶，很可能又是一个假阴性的结果！可是现在小沈手术切除的病灶都已经用石蜡固定过了，肺部的病灶又很小，无法进行穿刺，怎么办？没关系，我们可以测定血液中的游离DNA。小沈很幸运，在血液中测到了EGFR第19号外显子的缺失突变，是目前对于一代的EGFR-TKI最为敏感的类型。

前方的治疗之路，骤然宽广了起来，小沈和爱人喜笑颜开，而医院肿瘤科的医生也对小沈未来的治疗之路充满了信心。从9月底算起，小沈的治疗马上就要满1个月了，我们都非常期待预计会不错的治疗效果。

　　　　　　

时先生的决定

　　　　

时先生今年58岁，是一名肺癌的“老病人”，在大约2年前诊断为肺癌伴胸膜和骨转移，初诊时分子检测提示EGFR19号外显子缺失突变，之后口服了特罗凯，病情持续控制了20个月的时间。到了年7月，时先生开始出现间断的呕吐症状，放心不下的儿子赶紧带他来到了医院肿瘤科。经过胸部CT和头颅MRI检查后，医生发现时先生肺部的病灶比较稳定，但不幸的是出现了脑膜转移的现象，这也是他反复呕吐的主要原因。我们都知道，在一代EGFR-TKI口服9-13个月左右之后会出现耐药，在耐药患者之中会有50-60%的可能性存在继发EGFR20号外显子TM突变，而这种继发突变目前已经有三代EGFR-TKI进行有效的治疗。因此，在肺部病灶二次活检困难的情况下，医院肿瘤科的治疗团队也为时先生选择了液体活检，抽取了时先生的血液进行了EGFR突变检测，很可惜，结果什么也没有发现，既没有发现以往的EGFR19外显子缺失突变，也没有看到继发的EGFR20号外显子TM突变。治疗似乎陷入了困境，只能接受全身化疗吗？并不尽然！

医院肿瘤科的团队经过讨论后，认为时先生的主要病变进展位于颅内，而由于血脑屏障的存在，颅内的EGFR-TKI药物浓度要远低于血液，是否在相对低浓度的药物作用下诱发了耐药突变呢？医院肿瘤科的医生决定做一次腰穿，寻找脑脊液中是否存在TM突变。而时先生和他的儿子也下定决心，愿意冒一定风险，接受腰穿检查。果然不出所料，时先生的脑脊液中即既存在以往的EGFR19外显子缺失突变，也有继发的EGFR20号外显子TM突变！

很快，时先生服用了第三代的EGFR-TKI，用药1个月后，呕吐的症状早已消失，复查头颅MRI看到病灶明显缩小，好运再次降临在时先生的头上，单纯口服药物即可再次获得平均9个月左右的疾病控制！而这个好运，是时先生决定冒一定风险接受腰穿，积极配合医生进行检测，不放弃任何一次精准治疗的机会所带来的成效。

Tips:何谓肿瘤的“液体活检”

所谓肿瘤的“液体活检”就是利用血液、浆膜腔积液、脑脊液、尿液等含有肿瘤细胞或肿瘤游离DNA的体液进行肿瘤相关检测的方法。液体活检较传统的组织活检而言，取材更加方便，并且能够从一定程度上克服时间异质性和空间异质性，更加全面和动态的了解肿瘤的特性和发生的变化。目前在临床上应用最多的无疑是EGFR基因的检测，通过不同的技术方法（数字PCR法、BEAMing法、COBAS法和NGS），液体活检目前已然通过超高的敏感性克服了上述标本中肿瘤细胞或肿瘤相关DNA含量低的问题，成为临床医生用以判断患者病情和制定治疗决策的有力武器。

沈女士的期盼　　　　

沈女士是一个中学生的妈妈，年底的时候发现颈部有一个肿块，不痛不痒，没有在意。可是到了年4月，逐渐出现了下肢水肿，到医院系统检查发现后腹膜多发淋巴结肿大！紧接着，她接受了左锁骨上肿物穿刺，术后病理提示“倾向鳞状细胞癌”。为了明确肿瘤的来源，沈女士又接受了PET/CT检查，结果提示“右输尿管下段区恶性肿瘤，累及右侧盆壁及髂骨，伴左侧锁骨区、腹膜后、盆腔淋巴结及多发骨转移”。不巧的是经过反复的病理会诊和多个科室的共同讨论，仍然没有明确沈女士的原发病灶位于何处，而无论肿瘤来源于何处，均已经失去了手术治疗的机会。于是，为了控制病灶，医院肿瘤科为沈女士选取了吉西他滨联合卡铂的治疗方案进行全身化疗。

化疗2个周期后，肿瘤较前有了一定比例的缩小，沈女士肿胀的下肢也有了明显的改善，疗效评价为稳定。这似乎是一个好消息，然而沈女士却不这样认为。因为沈女士化疗后腹泻非常严重，每天达到10余次，随之而来的是体重的逐渐下降和体力的日益变差。2个周期化疗结束后，沈女士的体重一度降到了不到40公斤。此时，不仅医生在犹豫是否可以继续化疗，而且沈女士自己也非常恐惧继续化疗可能引起的腹泻，不愿继续下去。而她最大的期盼，则是回到家里，多陪陪还在读书的孩子。似乎化疗的路，已然走不下去，沈女士和家人陷入了深深的失望之中。

在失望的情绪笼罩的情况下，医院肿瘤科提出了新的设想，建议沈女士进行颈部淋巴结穿刺活检，并用穿刺活检的新鲜组织进行二代测序，希望能够寻找到新的突破口。幸运的是沈女士通过这次测序，找到了PIK3CA的EK激活突变，而这个突变提示可能对mTOR抑制剂敏感。于是，沈女士暂停了化疗，开始口服依维莫司进行靶向治疗。

服药1个月后，医院复查，发现肿瘤控制得非常稳定，而且她的体重也比化疗的时候明显增加了。更重要的，是她回到了家里，实现了自己陪在孩子身边的期盼！医院肿瘤科的医生得知这一消息，也信心倍增，庆幸当初并没有在失望中沉沦，而是在失望中找到了新的希望。

　　　　　　医生小记

在“精准医学”火热的当下，对肿瘤患者进行相应的基因检测，做到“精准诊断”得到了医生和患者的广泛认可和共鸣。在年8月，著名的“新英格兰”杂志发表了美国MSKCC所进行的“篮子试验”，富集具有BRAF突变的不同肿瘤，使用相同的药物：BRAF抑制剂。结果不出意外地发现基于特定靶点而忽略病理组织学的“篮子试验”是可行的，这项研究是精准医学的第一项成果，“异病同治”，靠谱！

但是在临床实际操作的过程中，还有许多细节方面的问题值得重视，我们不仅要知道治疗前需要进行检测，更要把握“合适的时机，合格的标本，合理的方法”，才能够做到真正的精准，否则，就有可能将“希望”变成了“失望”。而有精准诊断的意识和具备进行精准治疗的能力，则能够化“失望”为“希望”，化腐朽为神奇！

只要不抛弃任何一次机会，不放弃任何一丝努力，一定会有新的希望！

　　　　

通讯员：焦晓栋

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