魏旭东教授研究荟萃之80雷那度胺治疗

许肖冰魏旭东1米瑞华艾昊陈琳

本文发表于年8月《白血病·淋巴瘤》杂志

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）,约占所有NHL的40%，且所占的比例有逐渐升高的趋势，其一线治疗为R-CHOP方案，复发难治性DCBCL应用常规化疗方案如R-CHOP、R-DICE、R-DHAP等方案效果较差，特别老年患者对阿霉素类药物的心脏毒性更难以耐受，可选择应用新药治疗。本文通过对1例经雷那度胺治疗的复发难治DCBCL进行分析，并复习相关文献，了解雷那度胺在复发难治DCBCL中的地位及作用。

资料与方法

患者女性，72岁，因“间断性腹痛半年”于.4.18入我院。

入院体格检查:全身皮肤黏膜无黄染皮疹出血点，左侧锁骨上可触及多发散在小淋巴结,质韧，表面光滑，边界清晰，活动度可，无压痛，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。PET-CT（.4.16）:左侧锁骨上、腹膜后多发软组织结节影，代谢活跃，考虑淋巴结恶性病变；骨髓象（.5.6）：未见明显异常；腹膜后肿物穿刺病理示：（腹膜后）弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化示：CK-,Vim-/+,CK8/18-,CK5/6-,CR-,CA-,MC点+，SyN-,CD56-,CD20+,Ki-67高表达，CD3点+。诊断为：非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞性IIIA期侵及左锁骨上、腹膜后淋巴结IPI评分3分。

治疗经过：于.5.7、.6.2、.6.27、.7.24分别予以R-CHOP（美罗华mgd-1，环磷酰胺0.5d1、8，长春地辛2mgd1、8，吡柔比星20mgd1、8，泼尼松60mgd1-10）方案，.8.17复查B超示：双侧颈部未见异常肿大淋巴结，腹主动脉及下腔静脉旁未见明显异常；.8.31、.10.2分别予以R-DICE（利妥昔单抗mgd-2依托泊苷0.1d1-3，异环磷酰胺1.5d1-3，顺铂20mgd1-3，地塞米松10mgbidd1-4）方案，.10.24复查PET-CT示：左侧锁骨上、腹腔及腹膜后多发软组织结节影，部分消失，部分较前缩小，部分较前增大，所见软组织结节影均仍有不同程度代谢增高，考虑治疗后仍有肿瘤活性组织存留；.10.31予以R-IVAD方案（利妥昔单抗mgd-2,异环磷酰胺1.0d1-2，阿糖胞苷mgd1-4，长春地辛3mgd1、8，地塞米松15mgd1-5)，.11.27予以利妥昔单抗（利妥昔单抗mg）强化巩固治疗，.12.12复查CT示：腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，部分融合；.12.25给予(腹腔)局部姑息放疗DT约50.4Gy/28f；.3.13复查CT示：腹腔及腹膜后多发淋巴结，较前缩小；.3.18始给予干扰素针万UqodIH维持治疗3月；.6.25复查CT示：肝胃间、肠系膜根部及腹主动脉周围多发淋巴结影，大者短径约17mm，左锁骨上散在软组织结节影，大者短径约23mm，较前增大；.6.28复查B超示：左侧颈部锁骨上区可见数个低回声团，其一大小约36mm×20mm，其二大小约32mm×19mm；中腹可见一低回声团，大小约29mm×26mm；.6.30予以雷那度胺25mgqdP.O,地塞米松10mgbidqwP.O维持治疗；.8.7复查B超示：左侧锁骨上可见数个低回声团，其一大小约14mm×10mm，其二大小约14mm×9mm；中腹可见一低回声团，大小约16mm×12mm。

讨论

利妥昔单抗（R）加入的标准化学疗法CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)与以往的CHOP方案相比，使DLBCL初治患者疾病的完全缓解率（CR）及无病生存期（DFS）得到了较大提高,尽管如此，30～40%的患者一线治疗后复发，复发患者应用R联合化疗方案CR率低于30%。研究发现，免疫调节在非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病机制中起着重要作用，这为NHL的治疗提供了一个新的方向，同时也奠定了雷那度胺及其类似物治疗NHL的理论基础。

雷那度胺是沙利度胺的一个重要衍生物，是新基公司研发的第2代口服的免疫调节药物。雷那度胺邻苯二酰环上C4位的氨基使得其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用；而且相比沙利度胺，其临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，对多种血液病和实体恶性肿瘤都有作用。

雷那度胺最初被用来治疗多发性骨髓瘤，后逐渐应用于淋巴瘤。在淋巴瘤动物模型中，发现免疫调节剂特别是雷那度胺与利妥昔单抗存在协同作用，雷那度胺与利妥昔单抗联合较之单独应用利妥昔单抗，实验小鼠的中为生存期分别为58天和45天。另一项研究表明，免疫调节剂通过刺激树突状细胞及调节细胞因子微环境，可募集更多的NK细胞至小鼠的皮下淋巴瘤站点，雷那度胺协同利妥昔单抗，增强了细胞介导的抗体依赖的细胞毒性作用。

雷那度胺作为免疫调节剂，有以下几方面的作用：①抑制血管新生必需的血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生成因子(bFGF)的产生，从而抑制肿瘤细胞的血管生成；通过信号转导通路的研究发现，VEGF刺激内皮细胞后促生存激酶Akt磷酰化，雷那度胺能部分抑制Akt磷酰化，对Akt1上游的Gab1磷酰化也有抑制作用；②调节T细胞活性及NK细胞的细胞毒性，达到调节免疫的作用；采用B7分子的封闭抗体CTLA-4-Ig后，雷那度胺能部分克服CTLA-4-Ig而发挥作用，雷那度胺并不上调B7和CD28的表达，直接诱导T细胞上CD28分子的酪氨酸磷酸化，导致下游的PI3K、GRB-2-OS、NF-κb激活，Th-1细胞亚群反应增强，IL-2和干扰素-γ(INF-γ)分泌增加，促进T细胞增殖和NK细胞激活；在体外通过利妥昔单克隆抗体包被的非霍奇金淋巴瘤细胞系、曲妥珠单克隆抗体包被的表达HER2乳腺癌细胞系、西妥昔单克隆抗体包被的表达血管内皮细胞生长因子(VEGF)的结肠癌细胞系的研究发现，雷那度胺能增强NK细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；③抑制炎性细胞因子的产生，促进抗炎因子产生，通过改变多种细胞递质的生成来影响免疫系统，达到提高免疫活性、抑制炎性递质的效果；雷那度胺能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-12生成，提高抗炎因子IL-10水平，其对TNF-α的抑制效果是沙利度胺的倍；④可直接抑制肿瘤细胞的增生及诱导异常细胞的分解；⑤可调节骨髓微环境中的多种组分，从而杀伤肿瘤细胞。基于这些作用机制，雷那度胺可作为攻击复发难治NHL一种代表性药物。

Ivanov报告一例65岁DLBCL患者经过四线化疗后复发，化疗包括大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。雷那度胺的给药剂量15mg,连续21天，28天一周期，利昔妥单抗mg/m2，第1天，口服地塞米松40mg/d,1到4天。七个周期后达到完全缓解（CR），治疗结束后20月仍处于缓解期。Wiernik进行了一项二期多中心的临床试验用于鉴定雷那度胺单药在治疗复发难治淋巴瘤患者中的安全性和功效，49名患者参加,口服雷那度胺25mg，1到21天，28天一周期，共52周，直到疾病恶化或不能耐受。入组病人中位年龄65岁，53%的患者为DLBCL，并且所有人接受过至少四种的治疗方案；其中92%的患者之前接受过利妥昔单抗，其中29%的患者曾接受过移植。总体缓解率（ORR）为35%,其中DLBCL是19%。中位缓解期6.2个月（0-12.8个月），中位无进展生存期4个月（0-14.5个月）。就安全性而言，最常见的4级不良反应为中性粒细胞减少（8.2%）和血小板减少（8.2%）；最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少（24.5%）,白细胞减少（14.3%）,血小板减少（12.2%），减量可降低副作用。一项Ⅱ期临床试验也得到了类似的结果，名患者参与了试验，用药方式及剂量同前，ORR为35%(77/)，其中13%(29/)的患者达到CR，22%(48/)的患者达到部分缓解(PR)，另有21%(45/)的患者病情稳定。DLBCL的ORR为28%(30/)，套细胞淋巴瘤(MCL)的患者为42%(24/57)，Ⅲ级滤泡性淋巴瘤(FL)的患者为42%(8/19)，转化型淋巴瘤的患者则为45%(15/33)。对所有患者而言，中位无进展生存期为3.7个月，缓解患者的中位缓解期为10.6个月。最常见的不良反应为4级骨髓抑制如中性粒细胞减少(17%)和血小板减少(6%)。在23例多次复发的DLBCL老年患者中，联合使用雷那度胺20mg/d,21d，利妥昔单抗mg/㎡，28d为1个周期，共行4个周期后部分患者进入雷那度胺的维持治疗，结果CR率35%，8%患者疾病稳定。在生发中心来源的DLBCL中疗效优于非生发中心来源DLBCL，总有效率分别为53％和9％。而在一线R2+CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案中，总有效率为%，74%患者获得CR，其余26%获得PR。

本例患者在多周期化疗及放疗后复发的基础上，给予以雷那度胺为主的方案治疗1月余，达到部分缓解，雷那度胺及地塞米松继续治疗中，目前一般情况可，继续随访中。综合以上文献，结果表明雷那度胺治疗复发难治NHL安全有效，可作为治疗复发难治NHL的方案之一,但其远期疗效仍需扩大病例数进一步观察。