病例66间变性大细胞淋巴瘤,普通变异

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摘自TsiehSun,M.D.（孙捷著），叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，）

[病历资料]

患者男，49岁。首先注意到一条充盈的血管自右胸壁行至右腋下，被认为是血块。几周后，患者发现右腋下有一明显肿胀的肿块。胸壁皮肤活检示非特异性炎症，肿块切除活检证实是一个淋巴结，并见不典型淋巴细胞（图66.1）。

图66.1淋巴结活检显示许多间变性大细胞。少数细胞核呈肾形（箭头），代表标志细胞(HE×)

[鉴别诊断]霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

[进一步检查]

免疫组化

CD3染色：阳性

CD20染色：阴性

CD30染色：阳性（图66.2）

CD15染色：阴性

CD45染色：部分阳性（图66.3）

上皮膜抗原（EMA）：阳性（图66.4）

间变性淋巴瘤激酶1（ALK1）染色：阳性（图66.5）

图66.2CD30染色显示数量不等肿瘤细胞中的高尔基结构(免疫过氧化物酶×60)

图66.3大部分肿瘤细胞显示CD45染色阳性(免疫过氧化物酶×60)

图66.4一些肿瘤细胞可见上皮膜抗原（EMA）染色阳性(免疫过氧化物酶×60)

图66.5间变性淋巴瘤激酶（ALK）染色显示胞质（宽箭头）和胞核（窄箭头）染色模式(免疫过氧化物酶×60)

[讨论]

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）主要见于儿童患者，占儿童非霍奇金淋巴瘤的40%，但成人中罕见，因此，总发病率占所有淋巴瘤的5%以下。ALCL的特点是大而奇异的肿瘤细胞，但在其变异型中这些细胞可能不是很明显。

ALCL最早发现于年，曾有很多变异型，包括多形性、单形性、小细胞性、淋巴组织细胞性、霍奇金样、混合性、肉瘤样、富中性粒细胞、富嗜酸性粒细胞和印戒变异型。在年WHO分类中，只有三个变异型：普通、小细胞和淋巴组织细胞变异型。

普通变异型由不同形态特征的宽谱的大肿瘤细胞组成。最常见的细胞类型有泡状马蹄或肾形核，有明显的核仁，还常出现一个明显的嗜酸性高尔基区域。细胞质中等丰富及轻度嗜碱性。具有这些特征的细胞，被称为标志细胞，因为它们以不同的比例出现在所有的ALCL变异型中，而且是诊断的主要标准。

小细胞变异型的特点是小到中等大小的肿瘤细胞占优势。在血管周围常能辨认出标志细胞，特别是在CD30染色的帮助下。

淋巴组织细胞变异型的定义是出现大量组织细胞，偶见噬红细胞。与小细胞变异型一样，其诊断依赖于找到血管周围浸润的大肿瘤细胞。

在年WHO分类中，这些变异型已被改称为组织类型而且还包括了霍奇金样组织型。在修订的欧洲-美国淋系肿瘤分类（REAL）中，霍奇金样型被作为一个暂定病名，它显示的特征如经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型。

除了肿瘤细胞呈血管中心分布外，组织学特征是以片状黏附生长结构伴窦状隙或副皮质浸润倾向。这些特征常导致误诊为癌。

ALCL的诊断主要依靠免疫表型，这一肿瘤主要是T细胞型及偶有裸细胞型的病例。当肿瘤细胞表达B细胞标记，就被分类为弥漫性大B细胞淋巴瘤，它与ALCL生物学、细胞遗传学和临床行为均不同。

CD30是重要的诊断标记。免疫组化染色也可以显示上皮膜抗原（EMA）、聚集素和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。形态和免疫表型显示为ALCL特征但不存在ALK的病例，另外分类为ALCL，ALK阴性，以区别于经典ALCL，后者现在称为ALCL，ALK阳性。

常出现细胞毒性颗粒蛋白。有一个ALCL亚型表达CD56，提示不良的预后。高比例的生存素阳性细胞也预测不良预后。由于1/3的ALCL病例可不表达CD45且还有EMA阳性反应和窦状的组织学特征，故常与癌症相混淆。CD30阳性和在某些病例中存在的Reed-Sternberg样细胞者，可误诊为霍奇金淋巴瘤。系统性ALCL和霍奇金淋巴瘤之间的区别列于表1。

表1系统性ALCL和霍奇金淋巴瘤之间的区别

标记

系统性ALCL

霍奇金淋巴瘤

细胞毒颗粒蛋白

+

-

ALK

+

-

CD15

-

+

聚集素

+

-

EMA

+

-

BSAP（PAX5）

-

+

BNH.9

+

-

EB病毒

-

+

ALCL，间变性大细胞淋巴瘤；ALK，间变性淋巴瘤激酶；

BNH.9，血型抗原H和Y；BSAP，B细胞特异性激活蛋白；

EMA，上皮膜抗原

重现性t(2:5)(p23;q35)易位出现在40%～60%的ALCL病例中。该易位导致位于2q23的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因和位于5q35的核磷酸蛋白（NPM）基因融合。结果，产生一个NPM-ALK融合蛋白。ALK是一种异常的酪氨酸激酶，而NPM把新合成的蛋白质从细胞质运送到核仁。因此，当ALK与其他伙伴基因易位时，核ALK染色为阴性。

其他伙伴基因包括TPM3、TFG、ATIC、CLTCL、MSN、TPM4、MYH9和ALO17，与ALK易位产生各种融合蛋白（表2）。癌基因可以用Southern杂交，聚合酶链反应和荧光原位杂交（FISH）检测证实，而融合蛋白可以通过免疫组化来证实。由于免疫组化显示ALK的敏感性和特异性均与FISH相当，可以用于快速诊断而不必求助于分子遗传学技术。

表2各种ALK融合蛋白的特征

频率

遗传异常

融合蛋白

染色模式

72.5%

t(2:5)(p23;q35)

NPM-ALK

胞质和胞核

17.5%

t(1;2)(q25;p23)

TPM3-ALK

胞质和胞膜

2.5%

t(2;3)(p23;q21)

TFG-ALK

胞质

2.5%

inv(2)(p23;q35)

ATIC-ALK

胞质

2.5%

t(2;17)(p23;q11)

CLTCL-ALKGranular

胞质

1.0%

t(2:X)(p23;q11–12)

MSN-ALK

胞膜

1.0%

t(2;19)(p23;p13.1)

TPM4-ALK

胞质

1.0%

t(2;22)(p23;q11.2)

MYH9-ALK

胞质

1.0%

t(2;17)(p23;q25)

ALO17-ALK

胞质

ALK，间变性淋巴瘤激酶；NPM，核磷酸蛋白；TPM，原肌球蛋白；TFG，原肌球蛋白受体激酶；ATIC，5–氨基咪唑-4-氨甲酰-1-β-对核苷酸甲酰基转移酶/肌苷酸环式水解酶；CLTCL，网格蛋白重多肽类；MSN，膜突蛋白

ALK阳性系统性ALCL通常见于儿童和二三十岁的患者，男性为主。全身B症状（发热，盗汗和(或)体重减轻）出现在大约75%的病人中。约70%的ALK-阳性病例表现晚期疾病或结外侵犯，常发生于皮肤、骨骼、软组织、肺和肝脏。免疫染色发现30%的病人累及骨髓。在不同的研究中5年生存率为71%～79%。

ALK阴性系统性ALCL发生介于40～60岁的老年患者，无性别差异。它更频繁地见于继发性ALCL（T细胞淋巴瘤/白血病转化而来）或HIV相关ALCL。ALK阴性者预后通常比ALK阳性者差，5年生存期11%到46%不等。如前所述，该亚型现已从ALK阳性ALCL中分离出来而成为一个独立的疾病。

[参考文献]略

附版WHO关于间变性大细胞淋巴瘤更新

区分CD30+PTCL与ALK阴性ALCL标准不完善，年WHO分类中ALK阴性ALCL作为一个临时病种。现在日常实践中有识别ALK阴性ALCL的改良标准，故不再认为是临时病种。GEP研究表明ALK阴性ALCL的签名相当接近于ALK阳性ALCL，并区别于其他NK/T细胞淋巴瘤。

最近研究表明ALK阴性ALCL重现性JAK1和（或）STAT3激活突变，并导致JAK/STAT3途径组成型活化。涉及除ALK之外的酪氨酸激酶基因的易位也导致一小部分系统性和皮肤ALK阴性ALCL中的STAT3活化。这些研究提供了ALK阳性和阴性ALCL之间形态学和表型相似的遗传学原理。不过，并非所有ALK阴性ALCL病例都是一样的。6p25.3染色体DUSP22-IRF4位点重排的病例（占30.2%）往往相对单一形态，通常缺乏细胞毒性颗粒，并具有良好预后，而伴TP63重排的病例（占8%）则具有很强的侵袭性。

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