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背景

胰腺导管腺癌（Pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）是最常见和最致命的胰腺癌，在大多数发达国家是第四大癌症相关死亡原因。

手术切除是PDAC唯一的治疗选择，然而只有5%-20%的患者在诊断时处于可以手术治疗阶段。尽管诊断技术不断发展，但仍有50%以上的患者在确诊时就已伴有远处转移（IV期PDAC），全身化疗是IV期PDAC主要治疗方法。有研究表明化疗有助于改善IV期PDAC患者的预后，然而IV期PDAC患者总生存率（OS）的改善有限，5年生存率仅为2%，中位生存率1年，这表明当前的治疗策略必须被重新考虑。

因此，对于需化疗治疗的IV期PDAC，确定一种治疗前可靠的影像学标志物（imagingbiomarker）是至关重要的，有助于改善治疗方法。

ECV概述

细胞外容积分数（extracellularvolumefraction,ECV）常被用于心脏，是心肌细胞外间质容积占整个心肌容积的百分比。

ECV是基于T1mapping技术运用特定公式获得的一种新指标。计算公式为：心肌ECV=(1－HCT)(心肌ΔR1/血液ΔR1)；ΔR1=1/T1pre–1/T1post。

T1pre及T1post分别指对比剂注射前后的T1值，HCT为当对比剂在血液和心肌细胞外间隙中浓度达到平衡时的血细胞比容。

ECV作为一个比值，校正了各种技术因素（如场强、对比剂注射剂量、延迟扫描时间、扫描参数等）对T1值的影响，是一个相对更加稳定的指标，且只与细胞外间质容积比例有关，因此理论上其评估心肌纤维化的准确性和特异性更高。

因此，任何引起细胞外间隙扩大的病变（如瘢痕、弥散性纤维化、淀粉样变性及心肌水肿等）都可导致ECV值增大，其中胶原纤维比例增加是ECV值增大的主要原因。研究提示在排除其它间质病变（如淀粉样变）后，ECV可作为心肌纤维化最敏感的生物标志物，与组织病理学结果高度一致。

同样，在CT中，细胞外容积（ECV）分数由平扫和平衡期的增强CT所确定，并已被很好地验证用于评估心脏和肝的纤维化。最近的一项研究报道中，肿瘤ECV分数是预测PDAC患者化疗后生存率的一个有用的影像生物标记物。

传统的ECV测量需要采集平扫和增强后的图像。利用双能CT（DualEnergyCT，DECT），通过两个不同能量的CT数据集可得到碘密度图（iodinedensityimage，IDI），并显示出碘在组织与器官中的分布，因此DECT也可被用于ECV的测量与计算。

然而，DECT在PDAC患者中测量ECV分数的实用性尚待验证，并因此有了下面这篇研究成果。

摘要

年11月，EuropeanRadiology刊登了一篇来自日本KagoshimaUniversity医学院的研究成果，即平衡期双能量增强CT的细胞外体积分数ECV可预测IV期PDAC患者化疗的预后生存。

[目的]

对于即将进行化疗IV期有远处转移的胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）患者，利用平衡期双能量增强CT（DECT）和单能CT（SECT）计算细胞外容积分数（extracellularvolume）ECV来预测生存。

[方法]

共计入组66位IV期PDAC患者，在系统性化疗前进行双能量DECT扫描。

常规CT的ECV值（SECT-ECV）采用平扫期图像（真实扫描图像）和平衡期图像（双能量扫描的等效kVp图像）计算，平衡期DECT碘图用来计算双能CT的ECV值（DECT-ECV）。

利用Pearson相关性和Bland-Altman分析SECT-ECV和DECT-ECV之间的相关性。利用单变量和多变量Cox比例风险模型，评估临床预后因子、SECT-ECV和DECT-ECV的无进展生存期（progression-freesurvival,PFS）和总生存期（overallsurvival,OS）。

[结果]

SECT-ECV和DECT-ECV有很强的相关性（r=0.;p0.）。Bland-Altman显示SECT-ECV和DECT-ECV有很小的偏差（-3.4%）。肿瘤SECT-ECV和DECT-ECV的升高和无进展生存期PFS（SECT,P=0.;DECT,P=0.）以及OS（SECT,P=0.;DECT,P=0.）的阳性效果相关。

多变量分析结果表明只有DECT-ECV是IV期PDAC患者化疗无进展生存期PFS（p=0.）和总生存期（p=0.）的独立预测因子。

[结论]

平衡期双能量增强CT的细胞外体积分数ECV可以预测IV期PDAC患者化疗的生存。

[关键点]

平衡期DECT-ECV是IV期PDAC预后的独立预测因子，可作为影像生物标志物预测化疗生存期。

材料和方法

[入组患者]

机构审查委员会批准了这项回顾性研究的方案，并放弃了知情同意的要求。

研究队列包括自2年7月至年3月名接受DECT的患者。纳入标准如下：

（a）经病理证实为PDAC

（b）有远处转移

（c）接受首次化疗。

通过CT（n=）、MRI（n=）和18F-脱氧葡萄糖PET（n=）确定远处转移的存在。

74例患者符合纳入标准。排除7例在DECT前接受化疗的患者和1例缺乏生存信息的患者。最后，66例接受化疗的IV期PDAC患者被纳入研究范围（男性38例，女性28例；平均年龄66.2岁；年龄范围41-83岁）（图1）。

从患者的医疗记录中检索到以下临床和生化变量：年龄、性别、治疗、红细胞压积水平、血清肿瘤细胞抗原（CEA）和糖类抗原（CA）19-9，在CT后1周内测量（平均值0.9；范围0-7天）。

两位放射科医生（分别有13年和18年腹部放射学经验的HH和MN）根据第8版国际癌症控制联盟（UICC）TNM恶性肿瘤对PDAC分类，回顾性地确定了肿瘤的位置、大小和T分期，以及区域淋巴结转移和远处转移部位的CT（n=66）、MRI（n=58）、PET（n=40）。两名观察者都对临床信息（包括治疗、肿瘤标志物和患者预后）未知。

[CT图像技术]

使用排宽体CT（AquilionOne，佳能医疗系统）进行扫描，静脉注射碘浓度为mgI/ml的非离子对比剂（Iomeron；EisaiCo.，Ltd.）,注射总量根据1.7ml/kg体重计算，注射持续时间为25s。主动脉强化超过HU后，胰腺实质期和门静脉期扫描分别延迟20s和48s，平衡期的扫描延迟固定为s。

SECT扫描参数（平扫、胰腺实质期、门静脉期）：

管电压：kVp

旋转速度：0.5s

最大管电流：mA

探测器组合：64×0.5mm

图像矩阵：×矩阵

重建算法：标准软组织核（FC13）

图像层厚：3mm

低剂量技术：根据3mm层厚的预设噪声指数11.5HU，在CT扫描过程中自动调节管电流（VolumeExposureControl）。

扫描范围：平扫和胰腺实质期的扫描范围包括整个肝脏和胰腺，门静脉期覆盖肺尖到骨盆下缘。

平扫、胰腺实质期、门静脉期之后，增加平衡期成像，以利于检测出在胰腺实质期、门静脉期因与周边组织呈等密度而漏诊的PDAC。平衡期使用DECT采集图像。

DECT扫描参数（平衡期）：

能谱技术：16cm宽体容积能谱成像

低kV组合：80kVp，mA

低kV组合：kVp，mA

图像矩阵：×

图像层厚：3mm

单圈能谱覆盖：mmZ轴覆盖，可包括整个肿瘤

能谱后处理：将80kVp和kVp数据进行非线性混合，获得等效kV图像生成碘-水分离的碘密度图（IDIs），IDI是碘的真实比例值（图像层厚：3mm）。

记录每个期相的CTDIvol和DLP，并比较单能量扫描和双能量扫描之间二者的差异。

[图像分析]

两位阅片人（YK和RH，17和18年腹部经验，且对患者临床、治疗等信息不知情）对平扫CT图像、kVp等效图像、DECTIDI图像进行评价，并以MRI和18F-PET为参考，并且利用PDAC肿瘤处和主动脉的IDI（%），以及平扫和等效kVp图像上的CT值分别计算DECT-ECV和SECT-ECV。尽可能大的圆形或椭圆形感兴趣区域（ROI）（平均面积mm2，范围38–6mm2），放置在PDAC内，包括坏死区域和PDAC水平的主动脉（约mm2）（图2）。

图2一位82岁的妇女患有IV期胰腺导管腺癌。轴位平扫（a）、平衡相增强（b）和碘密度（c）图像显示胰头和主动脉直径为30mm的肿瘤的感兴趣区域ROI（黑色圆圈）。单能量法和双能量法测定的肿瘤细胞外体积分数分别为16.3%和17.2%。

PDAC的ECV分数计算公式如下：

SECT-ECV(%)=(1-红细胞压积)×(ΔHUtumor/ΔHUaorta)×

其中ΔHUtumor和ΔHUaorta分别为肿瘤和主动脉在对比剂注射前后CT值之差。

DECT-ECV(%)=(1-红细胞压积)×(IDtumor/

IDaorta)×

其中IDtumor和IDaorta分别为肿瘤和主动脉平衡期的碘密度。

[治疗和评估]

采用了以下五种化疗方案：

吉西他滨联合紫杉醇（n=30）（吉西他滨，0mg/m2；紫杉醇，mg/m2；每周一次，持续3周，然后休息1周）；氟二氧嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂（n=19）（5-FU，0mg/m2；亚叶酸钙，mg/m2；伊立替康，mg/m2；吉西他滨1-8mg/m2，每周1次，每次0mg/m2；每周一次，每次0mg/m2，然后休息1周）。

化疗方案是外科医生或医学肿瘤学家确定的。所有治疗持续到检测到疾病进展或不可接受的毒性。

根据RESIST标准，每隔3个月进行CT随访评价肿瘤的疗效。无进展生存期（PFS）是从首次CT到疾病进展、死亡或最近的随访检查（删失）的日期确定的。总生存率（OS）从首次CT到死亡或最后一次随访（删失）。

最后一次数据收集日期是年7月。

[统计分析]

使用组内相关系数（ICC）评价不同观察者的DECT-ECV，SECT-ECV分数测量结果之间的一致性。

利用皮尔逊相关系数和Bland-Altman分析确定了SECT-ECV和DECT-ECV之间的相关性。

采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线来评价年龄、性别、化疗方案、血清CEA和CA19-9水平、肿瘤位置、肿瘤大小、T分期、是否有区域淋巴结转移、远处转移部位（远处淋巴结、肝脏、腹膜、肺）等变量的影响。

用Cox比例风险模型对PDAC的SECT-ECV和DECT-ECV进行单变量和多变量分析。对单因素分析后p值0.10的变量进行多变量分析。

采用受试者操作特性曲线ROC分析，确定肿瘤ECV分数的最佳临界值，使Y-ouden指数（敏感性和特异性之和）最大化，以预测PFS6个月和OS1年。

采用Kaplan-Meier法和logrank检验对肿瘤ECV分数高于或低于ROC最优临界值的受试者进行PFS和OS的评估。

采用配对t检验比较单能量（非增强CT）和双能量（平衡相CT）扫描的辐射剂量。P0.05认为具有统计学意义。

结果

PDAC肿瘤ECV分数：

PDAC的SECT-ECV和DECT-ECV分别为29.7%±15.8%（范围0.6-62.8%）和26.3%±16.3%（范围0-61.8%）。观察者间的一致性非常好；

SECT-ECV的ICC为0.96（95%可信区间（CI）=0.94–0.98），DECT-ECV的ICC为0.97（95%CI=0.96–0.98）。

SECT-ECV和DECT-ECV组分之间的相关性非常强（r=0.；p0.；图3）。

图4显示了SECT-ECV和DECT-ECV分数的Bland-Altman图，显示二者间存在一个很小偏差（?3.4%），95%的一致限值为?11.5和4.7。

图3SECT-ECV和DECT-ECV皮尔逊相关系数散点图。DECT-ECV分数与SECT-ECV呈线性正相关（r=0.96.5，p0.）。

图4Bland–Altman图显示DECT-ECV和SECT-ECV很小偏差（?3.4%），两种方法之间的95%一致限值为-11.5%和4.7%（虚线）

[生存]

PFS和OS中值分别为6.1个月（95%CI=4.0-8.8）和11.3个月（95%CI=9.5-12.8）。

表1和表2分别列出了PFS和OS的单变量和多变量分析结果。单变量分析显示患者年龄无显著影响（PFS，p=0.；OS，p=0.），性别（PFS，p=0.;OS,P=0.），化疗阶段（PFS，p=0.；OS，p=0.），血清CEA（PFS，p=0.；OS，p=0。）。肿瘤位置（PFS，p=0.；OS，p=0.），肿瘤大小（PFS，p=0.；OS，p=0.），T分期（PFS，p=0.；OS，p=0.）。区域淋巴结转移（PFS，p=0.；OS,p=0.），或远处转移灶（淋巴结，PFS，p=0.，OS，p=0.；肝脏PFS，p=0.；OS，p=0.；腹膜PFS，p=0.；OS，p=0.；肺PFS，p=0.；OS，p=0.。血清Ca19-9是PFS的显著预测因子（p=0.），而不是OS的预测因子（p=0.）。较低的SECT-ECV和DECT-ECV与不良的PFS（SECT-ECV，p=0.；DECT-ECV，p=0.）和OS（SECT-ECV，p=0.；DECT-ECV，p=0.）。多变量分析中只有DECT-ECV为接受化疗的IV期PDAC患者PFS（p=0.）和OS（p=0.）的独立预测因子。

表1Ⅳ期胰腺导管腺癌患者无进展生存期的单变量和多变量Cox回归分析

表2Ⅳ期胰腺导管腺癌患者总生存率的单变量和多变量Cox回归分析

对于PFS和OS，肿瘤ECV分数的最佳截止值分别为18.6%和35.6%。当根据临界值分层时，肿瘤ECV分数低的患者的PFS和OS低于肿瘤ECV较高的患者（PFS，p=0.；OS，p=0.）（图5和6）。

图5胰腺导管腺癌患者平衡期DECT-ECV无进展生存曲线，按DECT-ECV分数（18.6%对≥18.6%）进行分类。DECT-ECV分数≥18.6%的患者的中位无进展生存期为8.8个月（95%可信区间为6.1-11.9），而DECT-ECVECV分数18.6%的患者的中位无进展生存期为3.7个月（95%可信区间为1.8-5.0），差异显著（p=0.3）。

图6胰腺导管腺癌患者平衡期DECT-ECV总体生存曲线，按DEC-ECV（35.6%对≥35.6%）进行分类。DECT-ECV分数≥35.6%（中位数，12.6个月；95%可信区间，9.7-17.8）的患者比DECT-ECV35.6%（中位数，10.6个月；95%可信区间，7.4-12.8）的患者存活时间更长（p=0.8）。

[辐射剂量]

SECT（平扫）和DECT（平衡期CT）扫描长度分别为cm和cm。DECT（平衡相CT）的CTDIvol和DLP均显著低于SECT（平扫）（平均CTDIvol为17.2mGyvs.21.4mGy±2.2mGy；平均DLP分别为.6mGy·cm和.1mGy·cm±62.9mgy·cm，两者均p0.）。

讨论

在这项研究中，计算平衡期DECT-ECV，与SECT-ECV相比，并预测IV期PDAC化疗患者的生存结局。

第一个主要发现是DECT-ECV与SECT-ECV具有良好的相关性，同时观察者间的一致性也很好。

第二个发现是DECT-ECV是IV期PDAC接受化疗的患者PFS和OS的独立预测因子（PFS，p=0.；OS，p=0.）。

因此，应用平衡期增强DECT-ECV分数有可能为化疗后IV期PDAC提供一种新的影像学标志物。

肿瘤的侵袭性和对治疗的反应受恶性组织的血管外细胞外体积分数的影响。动态增强CT和MR成像已用于计算血管外细胞外体积分数，以预测恶性肿瘤患者（如口咽/下咽癌、直肠癌和骨肉瘤）对化疗的反应或预后。然而，动态对比增强CT和MR成像技术要求高，需要多次重复研究和复杂的后处理步骤，这在常规临床研究中很难实现。

平衡期增强CT测定的ECV分数可方便地纳入临床常规检查。ECV部分包括血管外细胞外容积分数和血管内空间分数。Fukukura等人报告说，PDAC中的ECV部分可以用来代替血管外细胞外容积分数，并且可能有助于预测PDAC患者化疗后的生存结局。然而，单能量增强前后的CT被用来计算肿瘤的ECV分数，这种方式由于对比度前后图像的位置变化而导致的配准等错误影响ECV的精准性。更重要的是，辐射量增加了一倍。

DECT相对于SECT最重要的优势之一是能够使用两组不同的能量数据生成材料密度图像，碘密度图像能够定量和直观地评估组织中的碘含量。最近，碘定量已被肿瘤应用于胰腺病变的检测、定性和治疗监督。Noda等人最近报告说，PDAC内的碘浓度（通过平衡对比增强DECT测量）在化疗反应良好的患者中显著高于那些反应较差的患者。然而，肿瘤碘浓度不仅取决于肿瘤微血管环境（包括血流、血容量、通透性和细胞外血管外成分），还取决于技术（对比剂和CT扫描方案）和生理变化，如患者的体重和血流动力学状态。ECV分数已被接受为一个稳定的定量参数，独立于以上技术混杂因素和生理变量。然而，目前还没有研究评价碘密度图像测定的ECV分数对肿瘤预后的影响。

在DECT中，碘在靶组织和主动脉内的分布在平衡阶段使用IDI来测量，从而消除了需要平扫和增强两次扫描的要求。因此，碘浓度法测定ECV具有显著的优点，包括减少辐射剂量和最小的配准误差。在本研究中，根据SECT-ECV或DECT-ECV较低的IV期PDAC与化疗后PFS和OS降低有关。这一结果得到了先前的研究的支持，SECT-ECV较低的PDAC与化疗后OS减少有关。因此，DECT在众多肿瘤中可以计算ECV并作为一个新的影像生物标志物。

综上所述，本研究结果证实了使用DECT的碘密度图可以有效和准确地测量PDAC内的ECV，是预测PDAC患者化疗后生存结局的一个潜在的影像学生物标志物，有助于PDAC患者的监测和管理。

[参考文献]

FukukuraY,KumagaeY,HigashiR,etal.Extracellularvolumefractiondeterminedbyequilibriumcontrast-enhanceddual-energyCTasaprognosticfactorinpatientswithstageIVpancreaticductaladenocarcinoma.EurRadiol.;30(3):-.doi:10.1/s30---w

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