续盘点急性淋巴细胞白血病的治疗新策

医脉通导读

近年来出现的新型治疗策略改善了多种实体肿瘤的治疗，急性淋巴细胞白血病（ALL）就是受益之一。《盘点│急性淋巴细胞白血病的治疗新策略（上）》盘点了嘌呤核苷类似物、单克隆抗体及其耦联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂在这类患者中的应用进展。本文将继续盘点其他可能或已应用到ALL治疗中的药物。

蛋白酶体抑制剂

NF-κB是一种转录激活因子，具有抗细胞凋亡特性，在各种恶性肿瘤发挥重要作用。蛋白酶体抑制剂通过抑制26S蛋白酶体活性，激活胱冬肽酶-3诱导凋亡，抑制NF-κB因子激活。

硼替佐米是美国FDA批准的第一个已供临床应用的蛋白酶体抑制剂，在临床前试验中表现出抗ALL活性。研究发现硼替佐米与地塞米松-天冬酰胺酶-长春新碱-阿霉素-阿糖胞苷之间具有协同作用。1期TACL试验表明，硼替佐米与再诱导化疗方案联合治疗儿童R/RALL时，耐受性好。2期TACL扩展试验结果显示，总体反应率为73%，前体B细胞亚组的反应情况优于T细胞亚组（80vs0%）。2期AALL07P1COG研究评估了硼替佐米联合长春新碱、强的松、培门冬酶（pegasparagase）和阿霉素再诱导治疗复发性ALL的疗效，结果显示前B-ALL的CR率为69%，T-ALL为65%。目前，相关研究正在探讨该药联合化疗方案在成人（NCT）和儿童及青少年患者（NCT）中的疗效。另有研究在评估化疗联合方案联合或不联合硼替佐米治疗年轻初诊T-ALL或II-IV期T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤的疗效（NCT）。除此之外，硼替佐米与其他类型药物联合使用的疗效也相继被评估探讨，包括表观遗传靶向药物如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。

卡非佐米为第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，靶向选择性更高，机体耐受性也更好，持续作用时间更长，外周神经毒性更低。一项1期研究（NCT）探讨了该药治疗AML或ALL的疗效，结果尚未公布。另一项1期研究（NCT）正在探讨卡非佐米与hyper-CVAD方案联合使用的最大耐受量。此外，卡非佐米联合再诱导方案治疗复发性ALL的安全性和有效性也在研究之中（NCT）。

Ixazomib是最新一代口服蛋白酶体抑制剂，1期试验正在评估其与化疗方案联合治疗ALL的疗效（NCT）。

HDAC抑制剂：贝利司他、伏立诺他和帕比司他

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。

伏立诺他（vorinostat）是第一个抑制HDAC的新型抗癌药。一项1期试验结果显示，伏立诺他在17%的血液肿瘤患者中表现出抗肿瘤活性，但其中多数患者非ALL。另一项1期试验（NCT）探讨伏立诺他和地西他滨治疗实体瘤或复发性白血病的疗效，结果尚未公布。此外，一项2期研究探讨了伏立诺他和地西他滨联合化疗治疗复发性ALL的疗效，但因毒性提前终止（NCT）。

贝利司他是另一种HDAC抑制剂，在1期试验（NCT）中与硼替佐米联合治疗多种肿瘤（包括T细胞淋巴瘤/白血病）的疗效，结果尚未公布。帕比司他也是一种HDAC抑制剂，1期试验评估了其治疗多种恶性肿瘤儿童和成人患者的疗效，结果未定；2期试验正在探讨挽救方案中加入帕比司他、硼替佐米和脂质体环磷酰胺治疗复发性T-ALL儿童和成人患者的疗效（NCT）。

DNMT抑制剂（低甲基化剂）：阿扎胞苷和地西他滨

DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂可以抑制甲基化的发生，激活沉默的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。阿扎胞苷和地西他滨是胞嘧啶类似物，整合进入DNA，促进DNMTs降解，从而恢复正常的基因变异与扩增。

对复发性ALL的体外研究表明，经DNMT抑制剂联合或不联合HDAC抑制剂治疗后，细胞样本恢复了正常的基因表达。1期TACL试验探讨了阿扎胞苷联合化疗治疗复发性ALL或AML的疗效，结果显示出良好的耐受性。TACL前导性研究（NCT）评估了地西他滨和伏立诺他联合化疗方案治疗复发性ALL儿童患者的疗效，但因毒性提前终止。

BTK抑制剂：伊布替尼

BCR介导的信号通路在B淋巴细胞的生长、增殖、分化和信号转导中起重要作用。BTK在BCR下游信号通路的活化过程中起着关键作用，临床前试验探讨了口服BTK抑制剂伊布替尼在B-ALL治疗中的作用。

小鼠移植瘤模型和人ALL细胞研究发现，伊布替尼干扰了BCR阳性ALL细胞系的增殖与存活。基于这些数据，研究人员开始探讨伊布替尼单药或与其他方案联合治疗B-ALL的疗效。探讨伊布替尼和博纳吐单抗（blinatumomab）治疗成人R/RB-ALL的疗效的2期试验正在计划之中（NCT）。

BCL2抑制剂：Navitoclax和Venetoclax

B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）在细胞学凋亡中起主要作用。

Navitoclax（ABT-）是口服的Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂，已被证实在前体B细胞型、T细胞型和MLL突变型ALL移植瘤模型中表现出治疗活性，但剂量限制性血小板减少限制了该药治疗儿童ALL试验的开展。Venetoclax（ABT-）是一种BCL2选择性抑制剂，在移植瘤模型中表现出抗ALL作用。目前，研究正在评估该药在CLL、其他B细胞肿瘤和ALL中的治疗作用。

JAK-STAT抑制剂

Janus激酶/信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）是一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等。JAK1、JAK2和JAK3是酪氨酸蛋白激酶，广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。

Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂，移植瘤模型试验发现该药可减小白血病负担。2期COG试验正在评估该药联合多药化疗方案治疗儿童初诊JAK突变或CRLF2重排B-ALL的作用（NCT）。此外，有研究也在比较ruxolitinibvs酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼分别联合化疗方案治疗Ph-likeALL的疗效。另有研究正在评估ruxolitinib、达沙替尼和地塞米松治疗Ph+ALL的治疗作用（NCT），以及ruxolitinib或达沙替尼联合化疗在Ph-likeALL中的治疗作用（NCT）。

PD-1抑制剂：Nivolumab

Nivolumab是一种全人源化IgG4、PD-1单克隆抗体，阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。目前，该药已被批准治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和复发性霍奇金淋巴瘤，但在ALL治疗中的作用尚不明确。一项1期试验计划评估nivolumab联合达沙替尼治疗R/RPh+ALL的疗效，目前该试验正在招募阶段(NCT)。。另一项1期研究正在探讨博纳吐单抗和nivolumab联合或不联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗高风险（poor-risk）R/RCD19+前体B-ALL患者的疗效（NCT）。

除了上述的这些药物之外，还有哪些药物有可能或已被应用到ALL的治疗中？敬请







































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