015浆母细胞淋巴瘤的病理分子生物
2018-10-25 来源：本站原创 浏览次数：次作者及单位：范国庆(第四军医大学)，刘一雄,张月华,王映梅,王哲,闫庆国,郭英(第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室病理学与病理医院病理科,西安)
[摘要]浆母细胞性淋巴瘤(PBL)是具有浆母细胞形态和免疫表型特征的弥漫性大B细胞淋巴瘤。年Delecluse等报道了一系列发生于艾滋病患者的原发于口腔的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，肿瘤由具有浆细胞分化的大细胞组成，这类肿瘤首次被称为浆母细胞淋巴瘤。由于PBL高度侵袭的本质和浆细胞分化的特点，WHO()淋巴及造血系统肿瘤分类将其划归为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一种罕见亚型。目前认为，HIV、EBV感染及Myc基因异位可能与PBL发病有关。由于其形态学具有浆母细胞分化的特点，与其他具有类似特点的淋巴造血系统肿瘤鉴别困难；另外，虽然PBL的早期治疗效果明显，但复发率高且预后极差。鉴于此，本文主要对PBL的病因、临床表现、病理学特点、分子遗传学改变等几个方面进行阐述，希望加深对本病的认识和了解。
浆母细胞性淋巴瘤(plasmablasticlymphoma，PBL)最初于艾滋病患者中发现，约占所有艾滋病相关淋巴瘤的2.6％。后来发现PBL也可发生于非艾滋病患者，其中HIV阳性占69％，HIV阴性占31％。1／3HIV阴性患者有医源性免疫抑制因素(器官移植应用免疫抑制剂)，只有少部分患者有免疫功能。大多数PBL为男性，HIV阳性患者中平均发病年龄为39岁，阴性者平均发病年龄为58岁。现在还不清楚有无种族发病优势。广东病理人家收集整理
1、发病机制
尚不清楚。目前认为，与病毒感染及一系列分子及相关的信号通路异常相关。有人认为，PBL及其他一些与艾滋病相关的淋巴瘤的发生与EBV和HHV-8感染的通路有关；另外，c-myc、p53和bcl-6基因异常也可能发挥了作用。最近的一项研究发现，PBL的发生还与Notchl信号途径的活化有关。
根据免疫组化、分子遗传学的研究发现，PBL的肿瘤细胞来源于后生发中心的B淋巴细胞，在从免疫母细胞变成浆细胞的阶段发生了肿瘤。从定义来看，这些细胞已经发生了类别转换和体细胞高突变。伴随这些过程中发生的一些染色体变异，很可能与该肿瘤的恶变相关。最近的研究显示，PBL可发生重现性的MYC易位以及免疫球蛋白基因的克隆性重排，在某种程度上和Burkitt淋巴瘤有相似之处，不同的是Burkitt淋巴瘤起源于生发中心的B淋巴细胞。
EBV感染和PBL有很大的相关性。Cabone等认为，EB病毒有可能作为B细胞保护器，使感染EB病毒的B细胞在MYC过表达的情况下也免于凋亡。在HIV相关的PBL病例中，74％～76％EB病毒阳性。至于EBV感染导致PBL的原因，有人认为是CD4阳性的T细胞数量持续减少，破坏了CD8阳性的细胞毒性T淋巴细胞介导的抗病毒免疫，从而不能有效控制被EB病毒感染的B细胞增生，在此过程中某个克隆增生形成优势，并最终形成PBL。但也有少数病例并不伴有EB病毒感染，也没有免疫异常病史。
2、临床特点
PBL以发生于HIV阳性患者口腔部位为特征。但原发于口腔外的病例也不少见，最常见的部位是胃肠道、淋巴结和皮肤。患者常伴HIV感染或其他免疫缺陷(如医源性免疫抑制)。此外，HIV阴性的PBL患者中，口腔和胃肠道也是最常见的原发部位。原发于口腔的HIV阳性病例(58％)明显高于HIV阴性病例(16％)。其他比较少见的口腔外原发部位，还有中枢神经系统、鼻旁窦、纵隔、肺、肝和睾丸。有研究发现，口腔原发的PBL检测到的EBV感染率较高，而且预后大多比口腔外原发的要好。广东病理人家收集整理
该病男性多发，发病年龄多在40～50岁。70％发病时表现为临床1期，但随着疾病进展肿瘤可播散到其他部位(如腹部、后腹膜和骨)。该病进展快、预后差，3／4的患者中位生存期只有6～7个月。
3、病理学特点
3．1巨检主要累及淋巴结以外的部位，尤其是黏膜组织，表现为边界不清、侵袭性生长的肿物，少数病例表现为局部淋巴结肿大。
3．2镜检大型异型淋巴样细胞弥漫浸润，可见凋亡小体及由于巨噬细胞浸润而形成的星空现象；肿瘤细胞圆形或椭圆形，呈免疫母细胞或浆细胞样(胞质丰富、核偏位、核仁明显)，偶见核周空晕，核分裂象易见。背景浸润的细胞中包含小的成熟的淋巴细胞。但是这样的形态学特点在其他的淋巴瘤中也很常见(如浆细胞骨髓瘤、Burkitt淋巴和带有浆细胞分化的弥漫性大B细胞淋巴瘤等)。所以仅从形态学上很难与其他类型的具有浆细胞分化的淋巴造血系统增殖性疾病相区别。
3．3免疫组化PBL白细胞共同抗原(CD45)和B细胞标记CD20和PAX5阴性，有时B细胞抗原CD79a阳性。但是，几乎所有肿瘤细胞浆细胞标记VS38c、CD38和多发性骨髓瘤癌基因-1(MUMl)、CDl38均阳性。
最近的一项研究提出，以PAX5和CD20阴性或弱阳性及PRDMl／BLIMPl和XBPl阳性为组合诊断PBL。PRDMl／BLIMPI和XBPl是B淋巴细胞终末分化的标记物，具有上述表型的DLBCL5％。因此较为简单可靠。其他研究建议，口腔原发PBL以CD20阴性，CDl38、CD38和／或MUMl阳性，Ki-67增殖率60％以及EBER阳性为组合较好。
3．4EBER检测目前公认，原位杂交是检测EBV感染的主要方法。在PBL中，82％的HIV阳性者及46％的HIV阴性者EBER阳性，所以检测EBER具有重要的诊断参考价值。
结合文献，浆母细胞淋巴瘤的病理诊断应遵从以下标准：形态学上类似于B免疫母细胞或浆细胞的大型异型淋巴样细胞弥漫性增生，常伴有星空现象及凋亡小体，浆细胞免疫表型(CD38、CDl38和MUMl)阳性而B细胞表型(CD20、PAX5)阴性，增殖活性较高(90％)；常见发生部位为口腔，也可发生于口腔以外(主要为淋巴结以外的部位)，经常伴有EB病毒(EBER阳性率为60％～75％)、HIV病毒的感染或伴随免疫抑制状态，老年患者相对多见。
4、分子遗传学
在基因组型方面，根据用arrayCGH对PBL与弥漫性大B细胞淋巴瘤和浆细胞瘤的对比研究发现，PBL与弥漫性大B细胞淋巴瘤更相似；而用G-band的细胞遗传学研究方法发现，PBL与浆细胞瘤具有相似性，说明浆母细胞淋巴瘤具有异质性。
MYC易位是PBL中最早发现的细胞遗传学异常。大量有关PBL的研究中，49％出现MYC易位。PBL中该易位最常见的伙伴基因是免疫球蛋白基因，并且经常出现于复杂核型的基础上。以往认为，具有MYC基因易位的大部分淋巴瘤都是生发中心型，而PBL是典型的后生发中心型。此外，MYC易位的淋巴瘤多为EBV阳性。有理论认为，MYC易位在PBL中可能导致肿瘤浆母细胞的形态特征，并使肿瘤更具侵袭性。
5、鉴别诊断
浆母细胞淋巴瘤在病理学上与其他肿瘤的鉴别诊断主要依赖于形态学特点及免疫学表型。在Castillo关于PBL的最新综述中，给出了PBL和其他相似肿瘤的鉴别诊断指标。作者对易于发生诊断混淆的Burkitt淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、ALK阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(ALK+DLBCL)、浆细胞性骨髓瘤(PCM)和PBL间进行了比较，主要鉴别诊断的方面为：HIV感染、免疫状态、白细胞共同抗原CIM5、B细胞标记CD20、浆细胞标记、增殖指数和EBER等。①Burkitt淋巴瘤：PBL常见于HIV患者，B细胞标记CD20阴性，而浆细胞标记阳性，高增殖指数且EBER多为阳性。而Burkitt淋巴瘤尽管增殖指数高并常伴有EBER阳性，但B细胞标记CD20和生发中心B细胞标记CDl0阳性。②DLBCL：可伴有浆细胞分化，但B细胞标记CD20常阳性。③PEL：可以和浆母细胞淋巴瘤的免疫表型一样，但常发生于体腔，而且存在于渗液中，最具特征性的是HHV8阳性。④ALK阳性的DLBCL：可以具有浆母细胞淋巴瘤的免疫表型，但其ALK为阳性。⑤PCM：尽管其浆细胞标记阳性，但增殖指数较低，而且血清中可检测到大量单克隆性的免疫球蛋白(M蛋白峰)。
鉴于PBL最多见的原发部位为口腔，有人专门研究了口腔原发和口腔外原发PBL的形态学区别。他们认为，在形态学上口腔原发的PBL普遍具有单态型浆母细胞特点，但缺乏浆细胞分化；而口腔外原发的普遍具有浆细胞分化。广东病理人家收集整理
由于浆母细胞淋巴瘤与间变性浆细胞瘤(anaplasticplasmacytoma，AP)的形态及免疫表型很相似，然而治疗方案却不同，因此两者的鉴别尤为重要。现在两者的鉴别更多侧重于临床表现的不同。有免疫缺陷、口腔侵犯、元多发性骨髓瘤，增殖指数高，存在EB病毒感染都更支持PBL。髓外浆细胞瘤浆母细胞转化大多发生于已有多发性骨髓瘤的患者，或就诊时即有浆细胞瘤的临床表现，比如副蛋白血症，溶骨改变，骨髓、外周血、髓外部位(肝和脾多见)有浆细胞增生。难以确诊时，可以做“介于浆母细胞淋巴瘤和间变性浆细胞瘤之间的浆母细胞肿瘤”的诊断，行血清副蛋白分析和骨髓检测对鉴别会有所帮助。
如果形态学表现为星空现象、细胞形态单一、细胞紧密连接成片和高细胞增殖指数则提示可能为伯基特淋巴瘤，伯基特淋巴瘤的肿瘤细胞中等大小，不常有浆细胞分化，其本质为生发中心起源的B细胞淋巴瘤，免疫表型为CD45、CD20、bcl-6阳性，CDl38和VS38c阴性。
弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型的肿瘤细胞不会显示明显的嗜碱性胞质，经常CD45和CD20阳性。尽管少量病例可以接近浆母细胞淋巴瘤的增殖指数，但大体上其增殖指数较浆母细胞淋巴瘤为低。有时DLBCL可伴有浆细胞分化，但肿瘤细胞一般仍表达CD20，鲜有肿瘤细胞同时表达CD20和CD38或CDl38的情况。
与HHV8相关的多中心性Castleman病来源的大B细胞淋巴瘤经常出现在HIV感染的病例中，在文献中有时也被称为浆母细胞淋巴瘤。但它是一个独立的疾病，不应该混同于结外的浆母细胞淋巴瘤，它主要表现为淋巴结或脾累及，与HHV8感染相关而与EBV感染无关，CD20不同程度阳性和具有lamda轻链的IgM阳性，其免疫球蛋白可变区不发生突变。
虽然有些疾病具有浆母细胞淋巴瘤的免疫表型，但也没有被划归浆母细胞淋巴瘤，比如原发性渗出性淋巴瘤、ALK阳性大B细胞性淋巴瘤、HHV-8和EBV相关的侵犯生发中心的淋巴异常增殖性疾病(HHV-8andEBV．associatedgerminotropiclymphopmliferativedisorder)等。鉴别诊断的重点在于发病部位、特殊免疫表型或特殊病毒感染等。
6、治疗与预后
PBL一般以化疗为主，总有效率达到77％，完全缓解率为46％，部分缓解率为31％。不进行化疗的患者中位生存期只有3个月。迄今为止，报道的半数患者均采用CHOP方案或CHOP类似方案。对于HIV阳性患者，建议辅以高活性抗反转录病毒治疗。PBL总体预后差，59.6％口腔内原发患者平均存活时间为10.4个月；58.6％口腔外原发患者只能存活6.2个月；53％HIV感染者在确诊PBL后平均10.4个月后死亡。广东病理人家收集整理
总之，PBL多数原发于口腔，也见于其他部位的高度侵袭性肿瘤，该瘤与HIV、EBV感染相关，但具体机制仍然不清楚。肿瘤巨检差别较大，镜下一般可见类似浆细胞的异型淋巴样细胞，常见星空现象。免疫表型方面，一般B细胞抗原阴性，而浆细胞抗原阳性，且增殖指数高。分子遗传学发现存在MYC易位和免疫球蛋白的单克隆重排。目前，对该病的诊断已经比较成熟，但尚无规范的治疗方法，且易复发，预后差。PBL在化疗过程中常出现反弹现象，即前期化疗效果显著，肿瘤细胞大部分被杀死，病情也大有好转，但不久就复发，而且肿瘤的生长速度增快，呈现高度恶性的生物学行为。
本文转自《诊断病理学杂志》年2月第2l卷第2期
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