经典病例临危受命地舒单抗解救乳腺癌伴肝

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病例来源：

QuirogaGarcíaetal.Anti-CancerDrugs,27:–

病例点评专家：

医院胡夕春教授

1患者基本情况诊断：

45岁女性，年5月诊断位浸润性乳腺癌（ER+、PR+、HER2-）；乳腺MRI显示右乳上外象限乳房实质不对称，轻度分叶，最大约2cm；无远处转移。

病史：

儿童时期诊断为肝肾多囊病，慢性肾衰竭期(血清肌酐水平：3.64mg/dl；肌酐清除率：17ml/min)；同时患有继发性血小板减少症(血小板计数：/mm3)和动脉性高血压，需要定期治疗。

2治疗经过●一线抗癌治疗与进展●

年6月，患者成功接受肿瘤切除和前哨淋巴结活检。切除边缘无病灶，淋巴结未见瘤变，术后病理分级为pT1cN0。

给予局部放疗(全乳50Gy+提高10Gy)结合辅助激素治疗(他莫西芬20mg/24h+曲普瑞林一季度一次)。

在接下来的3年里，患者继续接受内分泌治疗，临床耐受性良好。

年5月，患者出现肾功能衰竭，需要开始透析(每周3次)。

●骨转移的诊断和治疗●

年6月，患者右髋关节疼痛逐渐加重，需要止痛。

年9月：行髋臼成形术，局部放疗(5次20Gy右骨盆)。

年9月：开始使用来曲唑和曲普瑞林一季度一次进行一线激素治疗。

镇痛治疗：接受芬太尼透皮贴剂，由于耐受性差，芬太尼转用美沙酮；同时接受了非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚的镇痛。

骨骼支持治疗：

年11月，由于当时地舒单抗不可及，给与患者帕米膦酸钠治疗，密切监测PTH、血清钙、磷。90mg,28天静脉注射一次，与患者下午进行血液透析的时间一致，以确保适当的清除和避免潜在的药物毒性。

年12月观测到帕米膦酸钠后1个月骨组织病变稳定（图2）。

图2

年2月X线片示右坐骨支、髂支骨折，右髂内侧未移位骨折（图3）。

图3

年3月，开始地舒单抗治疗，并继续接受激素治疗。地舒单抗mg皮下注射，28天一次；同时口服钙补充。按常规监测血清钙、磷蛋白调整和每3个月监测PTH水平

●临危受命—地舒单抗治疗过程●

血清磷保持在正常范围内(表1)。

年4月，在地舒单抗治疗5周后，MRI显示出治疗效果和稳定性（图4）。

图4

症状逐渐改善，美沙酮和止痛剂的使用剂量减少。

目前患者生活正常、Karnosfy评分：90%，对激素治疗加地舒单抗耐受性好。开始使用地舒单抗以来，没有观察到电解质或CKD的变化。

年9月：地舒单抗治疗7个月后，最后一次MRI及临床重新评估对地舒单抗治疗反应很好，骨病变稳定、无恶化(图5、6)。

图5MRI结果

图6X线片

●医生笔记●

1、对于转移性骨病和肾功能不全患者，抗癌治疗和支持性治疗药物应该是个性化的，优先选择肾毒性较低的，最好无相关肾毒性的药物。

2、此病例中，尽管帕米膦酸比其他双膦酸盐需要更长的输注时间，但因为当时它是中心唯一可用的骨靶向药物，我们还是选择帕米膦酸治疗了4个月。

3、我们发现一项研究1显示在血液透析前给药是安全的，因为透析清除率与正常肾清除率相似，在生理情况下透析时间与正常排除率半衰期相似；同时在乳腺癌中，帕米膦酸盐显示与安慰剂相比，骨相关事件（SRE）率降低了三分之一以上，第一次SRE的中位时间延长了近50%，然而，这一方案有一定的风险，双膦酸盐通常与肾毒性有关，患者的肾功能可能进一步恶化；其他双膦酸盐也观测到这种肾脏并发症。一项评估用唑来膦酸治疗的实体瘤或多发性骨髓瘤患者肾损害危险因素的研究发现2，在名参与者中，8%发生肾损害。显著相关的危险因素如下：血清肌酐（首次注射时）大于1.4mg/dl、糖尿病、高血压、沙利度胺处方、多发性骨髓瘤诊断和以前使用帕米膦酸钠。

4、基于上述原因，在地舒单抗进入我们的研究中心之后，我们立即改变治疗方案，以保证治疗最大疗效和最小的肾毒性风险。用地舒单抗治疗7个月，我们没有观察到电解质或CKD的显著变化。

●专家点评●胡夕春教授

医院肿瘤内科主任，临床试验机构常务副主任博士研究生导师

ESMO乳腺癌FacultyMember

ABC5panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委

上海市化疗质控中心主任

医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

在乳腺癌患者中，骨转移非常常见，随之引起的骨痛、病理性骨折等SRE是乳腺癌骨转移患者常见的并发症，严重影响其生活质量；SRE预防和治疗至关重要。

目前欧洲肿瘤学会关于癌症患者骨健康的指南(年)3建议：“一旦诊断出骨转移，就开始使用骨靶向药物”。指南推荐的骨改良药物有唑来磷酸和地舒单抗，在减少和延迟SRE显示出较好的疗效和便捷性。并且与唑来磷酸相比，地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌和其他实体瘤患者可以降低首次SRE风险17%2。

严重肾功能不全的癌症患者对临床来说是一个挑战。肾小球滤过率(GFR)小于90ml/min的人约为50%，在癌症患者中，肾功能不全是比较常见的。如果存在骨转移，肾功能不全往往更为明显，约50%的患者GFR小于60ml/min4、5。解释的原因包括同时使用具有肾毒性的化疗药如卡培他滨或者铂类6、7；也可能因为恶性高钙血症，主要是由于肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白或出现溶骨性转移有关。

该病例是使用地舒单抗治疗骨转移透析患者的报道。由于大骨受累，骨折风险大。对于这种转移性骨病和肾功能不全患者，抗癌治疗和支持性治疗药物应该是个性化的，以选择那些肾毒性较低的，最好是没有相关肾毒性的药物。由于双膦酸盐绝大部分在肾脏代谢，所以透析患者中使用二膦酸盐中是禁忌的。该患者在启动地舒单抗7个月后，疼痛几乎完全缓解，骨转移表现出影像学改善。耐受性良好，无相关不良事件发生。地舒单抗可以用于预防骨转移患者的SRE，包括肾功能严重受损、甚至需要透析的患者。

肾功能受损可改变钙稳态，抑制骨吸收可降低可交换性骨钙的有效性。一项CKD患者中使用地舒单抗治疗的研究中8，包含16名接受透析的患者，仅12%的患者出现低钙血症(有症状或蛋白调节钙7.0mg/dl)。可以补充了钙和维生素D，大部分患者只是短暂的轻度低钙血症，进行密切监测可以观测到该症状自行缓解。地舒单抗在CKD患者中耐受良好。

地舒单抗是一种针对RANKL的全人单克隆抗体，分子量较大，不经肾脏清除7。有研究表明，地舒单抗的安全性和有效性不受肾功能不全的影响9、10，不需要根据这种共病进行剂量调整。保证最大疗效和最小的肾毒性风险。在随机对照临床试验中，对比唑来膦酸、帕米膦酸，地舒单抗在延迟首次SRE的时间和降低首次SRE和后续SRE的风险方面更有效。

综上所述，在癌症患者中，肾功能不全是比较常见的，对于晚期骨转移或者肾功能不全的乳腺癌患者来说，地舒单抗是防治SRE的一个合适的治疗选择。

●地舒单抗上市大事记●年05月26日

在欧盟获得全球首批

年11月18日

被批准用于实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防，但不适用于在多发性骨髓瘤患者中预防骨骼相关事件。

年05月22日

地舒单抗注射液（安加维?）获国家药品监督管理局（NMPA）批准：用于骨巨细胞瘤不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者

年11月1日

百济神州与安进公司宣布达成全球肿瘤战略合作关系。合作产品包括地舒单抗注射液（安加维?）

年4月23日

国家药品监督管理局受理了安进（Amgen）公司递交的地舒单抗（Denosumab）注射液在骨骼相关事件（SRE）和多发性骨髓瘤（MM）两项适应证的上市申请

期待地舒单抗的应用能够给我国骨巨细胞瘤患者带来更多惊喜！

参考文献

1.ButtazzoniM,RosaDiezGJ,JagerV,CruceleguiMS,AlgranatiSL,PlantalechL.Eliminationandclearanceofpamidronatebyhaemodialysis.Nephrology(Carlton);11:–.

2.ChenKS,HernandezRK,QuigleyJM,PirolliMA,QuachD,LiedeA,etal.Prevalenceofrenalinsufficiency(RI)incancer(Ca)patients(pts)withbonemetastases(BM).JClinOncol;31:e.

3.ESMOGuidelinesWorkingGroup,ColemanR,BodyJJ,AaproM,HadjiP,HerrstedtJ.Bonehealthincancerpatients:ESMOClinicalPracticeGuidelines.AnnOncol;25:–.

4.LiptonA,FizaziK,StopeckAT,HenryDH,BrownJE,YardleyDA,etal.Superiorityofdenosumabtozoledronicacidforpreventionofskeletal-relatedevents:a