局部进展期直肠癌的放化疗是否可以替代侧方

原文：KimMJ,KimTH,KimDY,etal.Canchemoradiationallowforomissionoflateralpelvicnodedissectionforlocallyadvancedrectalcancer?[J].Journalofsurgicaloncology,,(4):-.

通信作者：朴盛燦（SungChanPark），韩国国家癌症中心结直肠癌诊疗中心，E-mail:sungchan

翻译：陈致奋（福建医院结直肠外科）

审校：李绍堂（温州医院结直肠外科）

摘要

目的：评估接受根治性切除及放化疗的直肠癌患者的治疗前临床参数与侧方淋巴结复发之间的关系，以发现有可能从侧方淋巴结清扫中获益的患者人群。

方法：本研究纳入年6月-年6月的例患者。治疗前临床参数包含了侧方淋巴结的影像学大小，分析临床参数以发现与长期预后相关的危险因子。

结果：65例患者发生局部复发（7.2%），其中42例（64.6%）为侧方淋巴结复发，侧方淋巴结复发病例中仅20例（47.6%）没有远处转移。多因素分析发现侧方淋巴结短轴直径（＜5、5-10、≥10mm）与以下这些指标显著相关：侧方淋巴结无复发生存率（五年生存率（5YSR），98.2、91.7、40.1%，P＜0.05），局部无复发生存率（5YSR，95.5、87.6、40.1%，P＜0.05），无复发生存率（5YSR，76.8、72.5、30.3%，P＜0.05），以及总生存率（5YSR，86.3、83.0、57.5%，P＜0.05）。

结论：侧方淋巴结短轴直径≥10mm代表了一个侧方淋巴结复发高风险的潜在亚组，即便这些患者做过放化疗。有必要进行进一步的研究以验证是否侧方淋巴结清扫会给这些患者带来获益。

关键词：直肠癌；放化疗；局部复发；侧方淋巴结

前言

近来，由于全直肠系膜切除术（TME）等外科技术的应用，以及放化疗技术的联合使用，直肠癌患者的局部复发率得到了下降、生存率得到了提高。然而，直肠癌的局部复发（LR）依然是一个严重的临床问题：可导致严重的并发症、挽救性治疗可能性低、最终导致大部分受影响的病人死亡。环周切缘（CRM）受累及盆侧方淋巴结转移是两个可解释局部复发的合理机制。大约10%-25%的局部晚期直肠癌患者存在盆丛外的侧方淋巴结（LPN）转移，这些转移超过了直肠系膜范围，而传统的TME手术范围无法清扫这些淋巴结，这些侧方淋巴结可以成为潜在的局部复发部位，即使是在CRM阴性的病例中[1，2]。

当前治疗LPN受累的可用策略是TME联合放化疗（CRT）[3，4]或者LPN清扫[5-9]。既往几项研究发现LR及生存率在CRT组（术前/术后）与LPN清扫治疗组之间无显著性差异[5，8，10，11]。然而，一些既往研究[7，12，13]则报道LPN转移是LR的一个重要危险因素；此外，我们的既往报道[14]发现：局部晚期的直肠癌患者在行根治性切除及术前CRT后，LPN复发是导致LR的主要原因。理论上说，只有不到1/4的局部晚期直肠癌患者存在LPN转移。LPN清扫可能不能让所有病人获益。此外，LPN清扫可能会损害泌尿及性功能，导致术后较差的生活质量[6，7，10]。因此，在做手术清扫LPN转移淋巴结之前，对于接受根治性切除和CRT联合治疗的局部晚期直肠癌病例，应该研究治疗前临床指标以预测哪些患者最可能从LPN清扫中获益。

当前研究中，我们研究了接受根治性切除和CRT联合治疗的局部晚期直肠癌病例中的LR复发模式。此外，我们评估了治疗前临床指标与LPN复发的关系，试图发现可能从侧方淋巴结清扫中获益的患者人群。

方法与材料

病例

年6月至年6月期间，总共例原发性直肠癌患者接受了根治性手术及术前术后CRT，这些患者被纳入该研究。纳入标准包括：（1）组织学证实为腺癌，肿瘤位于中低位直肠（肛缘上10cm以内）；（2）局部进展期的可切除直肠癌，临床分期（应用盆腔MRI）或病理分期诊断为Ⅱ-Ⅲ期；（3）无既往或同时性恶性肿瘤；（4）无LPN清扫。该研究经过伦理审查委员会批准，由于该研究为回顾性研究，伦理审查委员会认为无需知情同意书。

所以患者治疗前进行的临床分期检查包括：直肠指诊、血细胞计数、肝功能、癌胚抗原（CEA）、结肠镜、胸平片、腹盆部CT、经直肠超声和/或盆腔MR。临床病例资料在表1中。其中包括例男性和例女性，中位年龄为59岁（22-83岁）。肿瘤下缘距离肛缘的中位距离为5cm（0-10cm），肿瘤大小的中位数为5cm（1-11cm）。大部分肿瘤的组织学分级为低级别（90.6%），33.4%的患者在诊断时的CEA水平超过正常值上限（＞5ng/ml）。临床T分期情况为：74例cT2（8.2%）、例cT3（87.7%）、37例cT4（4.1%）。56例临床诊断为CRM受累（6.2%）。

表1临床参数对5年侧方淋巴结无复发率（LPNRFS）、局部无复发率（LRFS）、无复发生存率（RFS）及总生存率（OS）影响的单因素分析（点击图片可查看清晰大图）

CEA，癌胚抗原；cCRM，临床诊断的环周切缘；LPN，侧方淋巴结；LAD，长轴直径；SAD，短轴直径；L/S，长短轴直径比，长轴直径/短轴直径；CI，置信区间。

*肿瘤下缘距离肛缘距离。

?Log-rank检验。

??根据治疗前活检标本评估。

治疗

手术。所有病例接受根治性手术，包括高位结扎肠系膜血管和TME。术前CRT结束到手术时间为4-8周，术后CRT开始时间距离手术3-8周。例（85.1%）接受了保肛手术。

放疗。例进行术前放疗，例进行术后放疗。初始剂量为45Gy/25F，照射区为整个盆腔，包括：肿瘤、直肠系膜（术前CRT）或瘤床（术后CRT）、骶前间隙、整个骶骨盆面和区域淋巴引流（例如：直肠周围、髂内、骶骨前和远处的髂总）。肿瘤及直肠系膜或瘤床后再加量照射5.4Gy/3F（5天1周）。所有患者利用CT模拟定位后进行三维适形放射治疗计划设计，三野治疗计划方案包括一个能量为6MV光子后前方向照射野及两个能量为15MV光子侧野照射。处方剂量归一点为计划靶区等中心位置。

化疗。所有患者在放疗时给予同步化疗，化疗方案包括：氟尿嘧啶（n=）、伊立替康（n=66）或奥沙利铂方案（n=5）。手术及术后CRT之后，所有患者不论病理分期如何，均给予辅助化疗。例（97.3%）接受了辅助化疗，剩余24例（2.7%）未行辅助化疗：16例拒绝、6例因为围手术期并发症、2例因为功能状态评分差。根治性手术或术后CRT结束3-6周后开始辅助化疗，化疗方案包括：氟尿嘧啶（n=）或奥沙利铂方案（n=33）。详细的放疗技术及化疗方案在先前研究中有描述[14]。

图1TME及术后CRT后的侧方淋巴结复发。（A）初始CT发现右侧侧方盆壁内10mm的LPN（箭头所示）。该患者接受了保肛手术及术后CRT；（B）术后CRT后5个月复查CT，发现LPN部分缓解（箭头所示）；（C和D）术后CRT后15个月的CT及PET扫描。发现右侧侧方盆壁内的淋巴结复发（箭头所示）。

随访及评估

所有患者进行标准化随访，包括术后头2年每三个月进行一次体检、血细胞计数、CEA、肝功能及胸片，此后每半年一次，其中包括每6个月一次的腹盆腔CT。术后1年进行一次肠镜检查，此后每2年一次。中位随访时间为65个月（3-月）。复发的证实方式包括：外科切除、活检或细胞学诊断、和/或影像学发现（随访期间发现病灶增大）。局部复发的定义为盆腔内的肿瘤复发，远处转移的定义为盆腔以外的复发。LPN的定义为直肠系膜筋膜以外、沿着闭孔血管、髂内血管及髂外血管等处的LPN区域复发（图1所示）。所有治疗前CT影像经过一名影像学专家及一名外科医生共同进行回顾性评估并取得一致意见。评估时，他们不了解临床及病理结果。所有盆壁上可见的LPN都进行彻底地评估，所发现的LPN的特征均予以记录，包括：最大长轴直径（LAD）、最大短轴直径（SAD）、长短轴比（L/S比）以及多发性。如果≥5mm的LPN数目大于2枚，则定义为LPN多发性为阳性。例（35%）患者发现单发LPN，49例（5.4%）患者发现多发LPN。所有被发现的LPN的LAD、SAD及L/S比的中位数分别为8mm（3-34mm）、5mm（1-27mm）及1.4（1-5.5）。

统计分析

侧方淋巴结无复发生存率（LPNRFS）、局部无复发率（LRFS）、无复发生存率（RFS）及总生存率（OS）分别从治疗的第一天开始到发现LPN复发、局部复发、任何复发及任何原因的死亡的时间。Kaplan-Meier法计算上述各种概率。Log-rank检验用于单因素分析治疗前临床参数对LPNRFS、LRFS、RFS及OS的影响。Cox风险比例回归模型用于进一步多因素分析，其中包括了单因素分析中达到或趋向于（P＜0.10）有统计学显著性差异的所有变量。所有的统计学检验均用STATA软件（ver.9.0，StataCorp.，CollegeStation，TX）进行双尾检验。P值小于0.05认为有统计学显著差异。

结果

治疗失败的模式及生存率

例患者中例发生复发（25.2%）：65例（7.2%）LR，例（23.6%）远处转移，两者皆有的有50例（5.6%）。65例LR中，42例（64.6%）是LPN复发。42例LPN复发中有10例得到病理学证实，其余病例通过影像学及临床检查发现。在发现LPN复发时，42例中有20例（47.6%）患者无远处转移，22例（52.4%）同时存在远处转移。LPN复发、LR及远处转移的中位时间分别为21.5个月（6-93个月）、24个月（6-93个月）及18个月（2-个月）。LPN复发、LR及远处转移的5年保险统计生存率分别为4.7%（95%置信区间[CI]，3.3–6.2%）、7.6%（95%CI，5.7–9.5%）和23.8%（95%CI，20.9–26.7%）。五年的LPNRFS、LRFS、RFS及OS分别为95.3%（95%CI，93.8–96.7%）、92.4%（95%CI，90.5–94.3%）、74.6%（95%CI，71.7–77.6%）和84.8%（95%CI，82.3–87.3%）。

治疗前临床参数与LPNRFS、LRFS、RFS及OS关系的分析

各个临床参数与LPNRFS、LRFS、RFS及OS关系的单因素分析结果简要显示在表1中。在单因素分析中，组织学分级、cT分期以及LPN的LAD、SAD和L/S比与LPNRFS显著性相关（P＜0.05）；组织学分级、cCRM状态以及LPN的LAD、SAD和L/S比与LRFS显著性相关（P＜0.05）；组织学分级、肿瘤到肛缘的距离、治疗前CEA、cCRM状态以及LPN的LAD和SAD与RFS显著性相关（P＜0.05）；组织学分级、治疗前CEA、cCRM状态以及LPN的LAD和SAD与OS显著性相关（P＜0.05）（见表1）。在多因素分析中，组织学分级、LPN的SAD与LPNRFS显著性相关（P＜0.05）；组织学分级、cCRM状态以及LPN的SAD与LRFS显著性相关（P＜0.05）；组织学分级、治疗前CEA以及LPN的SAD与RFS和OS显著性相关（P＜0.05）（表2）。单因素分析及多因素分析均发现LPN的SAD和组织学分级均与LPNRFS、LRFS、RFS及OS显著性相关（P＜0.05），并且为它们的独立危险因素（表1及表2）。LPN的SAD为＜5、5-＜10及≥10mm的患者的5年LPNFRS分别为98.2%、91.7%和40.1%（P＜0.05）（图2A）；LPN的SAD为＜5、5-＜10及≥10mm的患者的5年LRFS分别为95.5%、87.6%和40.1%（P＜0.05）（图2B）；LPN的SAD为＜5、5-＜10及≥10mm的患者的5年RFS分别为76.8%、72.5%和30.3%（P＜0.05）（图2C）；LPN的SAD为＜5、5-＜10及≥10mm的患者的5年OS分别为86.3%、83.0%和57.5%（P＜0.05）（图2D）。

表2临床参数对5年侧方淋巴结无复发率（LPNRFS）、局部无复发率（LRFS）、无复发生存率（RFS）及总生存率（OS）影响的多因素分析（点击图片可查看清晰大图）

CEA，癌胚抗原；cCRM，临床诊断的环周切缘；LPN，侧方淋巴结；LAD，长轴直径；SAD，短轴直径；L/S，长短轴直径比，长轴直径/短轴直径；CI，置信区间。

*多因素分析应用COX风险评估模型。

?根据治疗前活检标本评估。

图2根据侧方淋巴结（LPN）的短轴直径（SAD）绘制的无复发生存率曲线(LPNRFS)(A)、局部无复发生存率曲线(LRFS)(B)、无复发生存率曲线(RFS)(C)及总生存率曲线(OS)(D)。*Log-rank检验。（点击图片可查看清晰大图）

讨论

TME的应用几乎完整切除了直肠系膜内的往中枢淋巴结走行的淋巴管道，再结合CRT治疗直肠癌，目前LR的发生率已经得到大幅度下降，CRM受累是LR的重要预后因素。然而，LR可以在CRM没有受累的病例中发生，这是因为传统的TME没能切除直肠系膜外发生转移的LPN。这提示了LR的模式已经发生转变，TME应用之前的时代，大多数LR的类型是中心型（吻合口周围和前方），自从TME联合CRT广泛应用后，侧向性和后向型（骶前）已经变得更普遍。部分研究者报道LPN复发不是TME术后的主要LR部位[15，16]。但是，其他研究者则发现LPN转移与LR风险增高相关[1，6，12，13]。而且，我们之前的研究[14]以及其他研究[12，13]也发现半数以上的LR发生于存在LPN复发的盆侧壁。本研究结果也相似，65例LR患者中42例（64.6%）存在LPN复发。我们之前的研究[14]只纳入了例术前CRT患者，而本研究则纳入了例术前及术后CRT患者。本研究的随访时间长于之前的研究[14]。之前的研究[14]中仅有一位阅片人评估MR影像，本研究则有两名阅片人评估CT影像，并要取得一致性意见。这些改进可以减少低估或者高估LPN复发及LR模式的实际发生率。本研究及其他研究[12，14，17]的发现提示：在接受根治性切除及CRT治疗后的局部晚期直肠癌患者中，LPN复发是LR复发的主要部位。应用诸如LPN清扫的处理LPN转移的策略，对于提高局部控制具有潜在优势。

LPN清扫可能对有行根治术但未联合CRT的直肠癌患者的低LR发生率有贡献[1，6，12，13]，但是其对于接受根治术联合CRT治疗的直肠癌患者是否有好处，目前仍有争议[5，8，10]。Nagawa等人[5]的研究发现术前RT后的患者是否行LPN清扫对LR及OS的影响无显著性差异。Watanabe[8]等人报道术前放疗未行LPN的患者与行LPN但无术前放疗的患者相比，LR及OS无显著性差异。此外，存在LPN转移的患者由于存在高的远处转移率导致5年生存率差（20-45%），即便LPN清扫提供了好的局部控制[6，7，12，13]。基于这些结果，LPN转移被认为是预后不良的系统性疾病，而非局限性疾病。但是，Sato等人[13]发现20例LPN复发病例中有9例（45%）在发现复发时无远处转移，本研究中42例LPN复发的患者中有20例（47.6%）没有远处转移。这些发现提示LPN转移可能是潜在可治愈的局限性疾病，而非预后不良的系统性疾病。本研究与其他研究[1，2，11]的结果一样，少于1/4的局部晚期直肠癌患者存在LPN转移，这提示超过3/4的这些病人可能无法从LPN清扫中获益。部分存在LPN转移的患者可能可以通过CRT治愈而无需LPN清扫。另一方面，部分存在LPN转移的患者即使接受CRT也可能因为治疗不足或治疗耐受而无法获得治愈，最终这些转移病灶将导致复发。我们的研究兴趣在于LPN的复发，而非LPN的真正阳性率。此外，LPN清扫并不是没有并发症的。因此，对于接受了根治性手术及CRT的患者，我们应该识别出哪些患者最有可能从LPN清扫中获益。

局部晚期直肠癌患者行LPN清扫的最佳适应证目前尚不清楚。Ueno等人[17]报道认为一些与肿瘤侵袭性相关的临床参数，比如组织学分级、肿瘤浸润深度及直肠系膜内淋巴结状态是LPN转移的危险因素，但是LPN的最大径（5、5–10或10mm）与LPN转移的相关最具显著性（6.4%、20%和36.7%）。但是，对于接受过根治性手术及联合CRT治疗的局部晚期直肠癌患者，LPN清扫的适应证在这些患者中的研究较少。在本研究中，我们评估了治疗前临床参数与LPN复发的关系，发现LPN的SAD（5、5–10或10mm）是LPNRFS、LRFS、RFS和OS重要的独立危险因素（5年LPNRFS：98.2%、91.7%和40.1%，P＜0.05；5年LRFS：95.5%、87.6%和40.1%，P＜0.05；5年RFS：76.8%、72.5%和30.3%，P＜0.05；5年OS：86.3%、83.0%和57.5%，P＜0.05）（表2和图2）。此外，LPN的SAD≥10mm的患者的长期结果显著性劣于LPN的SAD＜5mm和5-＜10mm的患者。上面的数据以及我们的数据提示LPN的复发在接受过根治性手术及联合CRT治疗的局部晚期直肠癌患者中是普遍的，诸如LPN清扫的策略用以治疗LPN转移可能有助于控制LPN在这些患者中的复发，对提高局控率及长期生存有帮助。但是，本研究未包含LPN清扫，无法评价LPN的疗效。因此，有必要进一步研究根治性手术、CRT及LPN清扫对患者的治疗价值，但我们的研究提示LPN的SAD若≥10mm可能代表了一个最可能从LPN清扫中获益的亚组人群。

本研究有一些不足之处。第一，术前精确诊断LPN是否受累依然较为困难，尚无根据尺寸标准来判断转移淋巴结的共识。然而，SAD相比LAD而言有较少的方向性偏倚，在MRI图像[18]和病理学标本[19]上的SAD的增大较LAD更能提示淋巴结转移。我们之前的研究[14]也有相似的结果，和本研究一样发现随着LPN的SAD增加，LPN复发的风险也增加。第二，本研究未包含LPN清扫，无法评估LPN是否有效。因此，下一步的研究需要纳入接受了根治性手术、CRT及LPN清扫的患者。但是，由于保留神经的扩大淋巴结清扫可能导致泌尿及性功能障碍[6，7，10]，如何根据治疗前参数严格制定入组标准以筛选最可能从LPN清扫中获益的患者人群显得很重要。

综上所述，我们评估了治疗前临床参数与接受过根治性手术及联合CRT治疗的局部晚期直肠癌患者的关系。我们的数据提示LPN复发是LR的主要原因；侧方淋巴结短轴直径≥10mm代表了一个侧方淋巴结复发高风险的潜在亚组，即便这些患者接受过CRT。需要进一步的研究以确认LPN清扫是否对这些患者有益。

参考文献

1.UenoM,OyaM,AzekuraK,etal.:Incidenceandprognosticsignificanceoflaterallymphnodemetastasisinpatientswithadvancedlowrectalcancer.BrJSurg;92:–.

2.YanoH,MoranBJ:Theincidenceoflateralpelvicside-wallnodalinvolvementinlowrectalcancermaybesimilarinJapanandtheWest.BrJSurg;95:33–49.

3.KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.:Preoperativeradiotherapy