滤泡性淋巴瘤病理人必看综述之一

（年12月12日）Follicularlymphoma(FL)。（滤泡性淋巴瘤）

???滤泡性淋巴瘤(FL)是淋巴组织的一种全身性肿瘤，表现为生发中心B细胞的分化。在西方国家，FL约占所有血液肿瘤的5%，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20-25%。肿瘤的发生始于前体B细胞，当细胞达到GC成熟阶段时，肿瘤就成熟了。FL发生前有一个无症状的临床前阶段，在这个阶段中，带有t(14;18)染色体易位的癌前B细胞积累了额外的遗传改变，但不是所有这些细胞都进展到肿瘤阶段。FL是一种预后良好的惰性淋巴瘤，尽管一小部分患者有疾病进展和不良预后的风险。利妥昔单抗治疗FL的效果显著，约80%的患者的总生存期为10年。复发的FL患者有广泛的治疗方案，包括几种化学免疫治疗方案、磷酸肌肽3激酶抑制剂、利那度胺+利妥昔单抗。有希望的新治疗方法包括表观遗传疗法和免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞疗法。识别需要替代治疗的高风险患者以满足当前的护理标准是一种日益增长的需求，这将有助于指导临床试验研究。本文介绍了FL的流行病学、分子和细胞发病机制、诊断、分类和治疗。

????淋巴瘤是西方国家第七大常见癌症。工业化国家的发病率高于发展中国家，成人发病率高于儿童，男性发病率高于女性。如《世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类》第4版所示，淋巴瘤可分为前体细胞和成熟细胞瘤。成熟细胞肿瘤分为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。B细胞淋巴瘤命名根据相关的位置在淋巴滤泡细胞类型,包括滤泡淋巴瘤(FL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Fig.1)。FL(也称为follicle-relatedB细胞淋巴瘤)是B细胞恶性肿瘤，其形态类似于滤泡淋巴组织结构。FL与次级淋巴滤泡内的生发中心（GC）B细胞保持相同的分化状态。同样，套细胞淋巴瘤与套区有关，边缘区淋巴瘤（MZL）与淋巴滤泡的边缘区有关。

图1：成熟B细胞淋巴瘤的起源。

B细胞淋巴瘤是在个体发育的不同阶段由B淋巴细胞的恶性转化而形成的肿瘤。

图2:FL的逐步演化过程。

原发性显性滤泡性淋巴瘤(Primary滤泡性淋巴瘤)是由早期突变的癌前体细胞(CPCs)产生的，CPCs参与了重新进入生发中心(GC)的动态过程，在无症状个体中进化和传播数十年。

图3：FL的肿瘤微环境。

滤泡性淋巴瘤(FL)肿瘤细胞存在于微环境中，并伴有浸润性炎症细胞。

图4：健康和疾病中生发中心的细胞特征（a、b）。

a正常生发中心环境的

显微特征。三个染色同时检测福尔马林固定的、石蜡包埋的反应性淋巴结切片中的不同蛋白。CD20(青色)、CD3(紫色)和Ki-67(黄色，表示增殖)细胞的三重染色显示了CD3+T细胞、CD20+B细胞和Ki-67阳性卵泡细胞之间的拓扑关系。Ki-67阳性细胞共表达CD20。

b?复合免疫组化显示肿瘤结节由CD20+B细胞（青色）组成。CD3+T细胞（紫色）主要位于滤泡间，Ki-67阳性细胞（黄色）位于滤泡内，共同表达CD20。

图5：滤泡性淋巴瘤的免疫表型。

福尔马林固定石蜡包埋组织切片的单个病人的显微照片。

a?

BCL2免疫染色强烈，显示滤泡区有BCL2+B细胞。

b

CD23+滤泡树突状细胞松散不规则地聚集在肿瘤滤泡内。箭头表示不规则聚集的滤泡树突状细胞。

c

?双染色(紫色)同时检测肿瘤滤泡内不规则聚集的BCL2+B细胞和CD23+滤泡树突状细胞。

图6：原位滤泡瘤。

肿瘤进展从原位滤泡瘤变到早期滤泡性淋巴瘤(FL)或显著的FL。?

a?该群体的BCL2染色较周围的地幔细胞更为强烈。

b淋巴结显示明显的FL和早期FL。

c?早期FL的病灶，BCL2+细胞向滤泡外扩张，没有明确的地幔区。可见肿瘤滤泡内BCL2的强烈免疫染色。所有结果均为福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片。

图7:滤泡性淋巴瘤的标准一线治疗。

???FL的临床试验方案应针对高危患者群体。在诊断时识别这些患者并预测FL的临床轨迹是一项挑战;现有的新方法主要依赖于诊断活检。新的预后工具，包括m7-FLIPI、23-gene和PRIMA-PI，都有一定的价值，但单凭它们不可能有足够的可靠性来指导临床实践。动态监测的前景，与治疗后的PETCT图像结合一系列的生物标志物测量，最显著的循环肿瘤DNA，可能有助于更好地定义高危患者群体。

???考虑到FL的临床和分子异质性，并不是所有的高危患者都是一样的，他们的结果也会随着潜在的肿瘤基因、克隆进化模式、TME的组成以及随后FL或t-FL复发的性质和时间而有所不同。事实上，将注意力集中在单独的高危人群可能是有益的，例如，那些经历早期转化的患者与那些进展为复发性低度疾病的患者相比。

???高危患者的识别将有助于指导FL的临床试验活动，因此需要替代当前护理标准的方案。FL中存在大量的活性物质，这些物质来自于早期的非随机化治疗试验，范围从小分子抑制剂到CART，所有这些都可能使高危患者的亚型受益。必须承认的是，在FL的临床试验中，除了发现EZH2突变的FL患者对EZH2抑制剂tazemetostat（Tazemetostat(EPZ-)是一种有效，选择性，口服的?EZH2?抑制剂。）有优先反应外，评估特异性生物标志物是否能识别出对特定治疗有反应的人群的机会在很大程度上被错过了。

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