魏旭东教授研究总结荟萃系列之40父

父女同患血液系统疾病报道并文献复习

米瑞华魏旭东李玉富尹青松宋永平

本文发表在白血病淋巴瘤杂志年第一期

目前认为克隆性血液病的发病与遗传因素、染色体和基因变异有关，某些血液系统疾病具有家族聚集和高发倾向，但一家直系亲属同一时期3例发生克隆性血液系统疾病在临床上却较为少见。现将我科收治的父女3人分别患骨髓增生异常综合征（MDS}、急性淋巴细胞白血病（ALL)、原发性血小板增多症（ET)的临床状况作一介绍。

1临床资料

例1男,65岁。因头晕、乏力、面色苍白4个月于年2月19日就诊。査体:中度贫血貌,全身皮肤黏膜无黄染、出血点、疲斑、结节。浅表淋巴结未触及肿大。胸骨中下段压痛。心肺腹未见明显异常。血常规示:WBC2.5x10VL,Hb75g/L,Ph70x/L,骨髓象示:骨髓有核细胞增生活跃，原粒细胞0.14,染色体:47,XY,+8丨10]，遂诊断为骨髓增牛异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多（MDS-RAEB),给予维甲酸20mg/d、沙利度胺mg/d，持续用药，阿糖胞苷(Ara-C)25mgx14d,14d后复查骨髓示原粒细胞无明减少,间歇半个月用Ara-C25mgx10d,高三尖杉酯碱（HHT)1mgx10d,维甲酸及沙利度胺持续用药至45天停药，2周后复杳骨髓象示:骨髓有核细胞增生活跃,原粒细胞0.23。给予标准HA方案化疗,化疗结束复查骨髓象示缓解，原粒细胞0.01，治疗好转出院。后间断化疗4个疗程,1年后复发,未再治疗。

例2女，48岁，系患者1长女。因面色苍白,乏力2个月于年3月18日就诊。查体:中度贫血貌,全身皮肤黏膜无黄染、出血点、疲斑.结节。浅表淋巴结未触及肿大。胸骨中下段压痛。心肺未见明显异常。腹平软，无压痛、反跳痛,肝肋下缘4cm可触及，脾肋下缘3cm可触及,双下肢无水肿。血常规示:WBC12.8x/L,Hb82g/L.Plt84x/L0骨髓象示：骨髓有核细胞增生明显活跃,幼稚淋巴细胞0.85。染色体示:正常核型。流式细胞术示:B祖细胞急性淋巴细胞白血病。彩色多普勒超声和CT均提示:肝脾大，腹膜后多发淋巴结肿大。入院后给予VDCLP方案诱导化疗1个疗程达到缓解;CAT方案1个疗程巩固治疗;HD-MTX方案2个疗程庇护所防治治疗;VDLP方案及EA方案各1个疗程早期强化治疗。其间骨髓持续缓解，又给予HD-MTX方案庇护所防治治疗1个疗程;C0AD方案加强治疗1个疗程。末次化疗后2个月门诊复查骨髓穿刺发现幼淋细胞达0.60，遂入院予VTCLP方案诱导化疗1个疗程后部分缓解;EMA方案化疗1个疗程;FLAG方案化疗1个疗程。治疗1年半后又复发，未再行治疗。

例3女，40岁，系患者1次女。因发现血小板增多1个月于年8月12日就诊。查体:全身皮肤黏膜无黄染、出血点、疲斑、蜘蛛唐、结节。浅表淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛。心肺腹检查未见明显异常。血常规示:WBC6.4x/L.Hbg/L,Pltx/L。骨髓象示:骨髓有核细胞增生明显活跃,粒系0.69,晚幼粒细胞比例增高,部分细胞胞质颗粒增多，增粗,红系0.12,形态未见明显异常，淋巴细胞、浆细胞及单核细胞形态大致正常,巨核细胞易见，多为产板巨核细胞;血小板成堆分布易见。聚合酶链反应（RT-PCR)检测JAK2VF基因突变。诊断为:ET,后给予干扰素万U,2~3周后血小板降至x/L,目前用长效干扰素（商品名：派罗欣）万U每周维持治疗,病情稳定。

2讨论

家族性白血病是指具有家庭或家族聚集性质的白血病或白血病前期，即一个家庭或家族中发生1例以上的内血病或白血病前期。据统计，白血病患者的兄弟姐妹父母的白血病发病率较自然人群高,为1/U,同卵双生的儿童发病率更高,达家族性白血病以父子、父女及兄弟姐妹之间发病常见。国内外文章关于家族性克隆性血液系统疾病的报道较多,但罹患的家族性白血病的类型有异,以慢性淋巴细胞性白血病和急性白血病居多,我国以慢性粒细胞白血病和急性白血病居多。本组报道的父女3人在3年内均患血液系统克隆性疾病,其分别患MDS-RAEB转化而来的急性髓系白血病（AML)、ALL、ET,目前国内外鲜见同类报道。本组报道中2例患急性白血病，且为父女发病,并且所患白血病类型不同,这与相关文章报道的家族性白血病多患同一类型不同。是否同一家族中患同一类型白血病的比例高,有待于进一步的研究。

近年来研究证实血液系统疾病的发病大多与染色体及基因学异常有关，本组3例属于不同类型的克隆性血液系统疾病，染色体和基因检测发现1例有+8染色体异常,1例染色体属正常核型,1例有JAK2VF基因突变。染色体和基因检测表明这3例疾病均与遗传学有关,但这3种疾病发生在同一家族中是一种偶然的现象还是有必然的联系？尚有待于进一步的研究。

MDS患者出现染色体核型异常是诊断MDS的重要依据。染色体异常的发生不仅代表MDS恶性克隆的发生，也是决定疾病生物学特性和预后的重要指标％。染色体核甩异常的类型对于预后有重要影响。正常核型、-Y、20q-及5q-预后较好,患者生存时间长，而复杂核型和或7号染色体异常患者预后不良,生存时间短，其他异常预后中等。+8是MDS患者最常见的染色体数目异常，是预后中等的指标,但Fenrnmkz等发现+8常出现在白血病转化的病例中,预后不良,本组患者属+8染色体异常,发展为AML,与上述文献报道相一致;Wetzler等将成年人（ALL)染色体核型分为三类:高危核型组丨包括t(9；22),t（4；11)，-7，+8]、正常核型组（正常二倍体核型组）和其他异常核型.组丨包括其余染色体异常如del(12p),超二倍体，t(10;14)]。分子遗传学主要有t(9;22)产生的bcr-abl融合基因和t(4;11)产生的ALL1/AF4融合基因。bcr-abl-ALL是目前公认预后最差的亚群，ALL1/AF4-ALL不管在成年人组还是儿童组预后均较差。细胞遗传学与分子遗传学的改变是影响成年人ALL预后的重要因素;年Baxter等首先报道了骨髓增殖性疾病患者JAK2基因第12号外显子位核苷酸GA突变,导致JAK2蛋白激酶样结构域位缬氨酸变为苯丙氨酸（JAK2VF)。JAK2VF突变对ET的诊断具有重要意义,根据是否有JAK2突变的ET诊断标准，本组例3患者诊断为ET,给予干扰素治疗,效果明显。

国内报道先天愚型等遗传性疾病发展为白血病的发病率较健康人高1M

,国外尚有报道白血病家族成员的发病率较自然人高4倍左右,更说明白血病的发病与遗传因素有关。某些白血病可能与环境因素有关,人类T细胞性血病可能与T细胞病毒感染有关,本组中父女3人短时间内发病也可能与他们共同的生活环境及密切接触有关。因此.家族性疾病的发病可能与遗传和或环境有关。在攻破人类基因组计划的今天，遗传因素已受到人们的重视,希望在疾病的病因方面遗传因素有更进。