王华庆滤泡性淋巴瘤治疗中的新问题

对于无症状以及肿瘤负荷低的患者，观察等待是否仍为合理的选择？

部分新诊断的滤泡性淋巴瘤患者初次就诊时没有症状，而且肿瘤负荷也很低。传统的方案是观察或“观察等待”，直到出现症状或有证据显示疾病将要对器官造成损害，可采用的治疗方法就是化疗或放疗，而这两种方法都会产生明显的相关毒副作用。近年来，随着毒性较低治疗药物的出现，大部分无症状滤泡性淋巴瘤患者在早期就能接受治疗。Ardeshna等研究认为一线应用利妥昔单抗治疗很可能会延迟新的治疗的需要，由此，对于那些无症状患者，利妥昔单抗要优于观察等待。当然，还需要长期随访来确定这种策略是否对总生存期有影响。

利妥昔单抗广泛应用之前，同一组的早期研究曾比较过观察等待与苯丁酸氮芥对无症状晚期非霍奇金淋巴瘤患者的作用。这项研究显示观察等待是合理的，尤其是大于70岁的患者，故未来应鼓励无症状患者参加临床试验，对患者进行评估并提供给他们额外的服务，包括社会心理肿瘤学方法进行评估来确定是否需要即刻进行治疗。

晚期、有症状滤泡性淋巴瘤患者的最新治疗建议

大部分滤泡性淋巴瘤患者在发现时已是晚期阶段，根据年NCCN指南第Ⅰ类建议，晚期、有症状滤泡性淋巴瘤患者的一线治疗为：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔吡星、长春新碱和强的松(R-CHOP)；利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松(R-CVP)；苯达莫司汀加上利妥昔单抗(BR)。BR方案是最近才加入这项指南的，这是基于Rummel等进行的一项随机Ⅲ期试验结果。NCCN指南对晚期、有症状滤泡性淋巴瘤患者一线治疗方案的第ⅡA/ⅡB类建议为：利妥昔单抗联合氟达拉滨(ⅡA)；利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌和地塞米松(ⅡA)；利妥昔单抗单药(ⅡA)；第ⅡB类建议为一线应用I-托西莫单抗(I-T)或90Y-替伊莫单抗(90Y-IT)的放射免疫治疗。NCCN指南还建议(Ⅰ类)对滤泡性淋巴瘤患者进行一线巩固和延长化疗后进行免疫放射治疗(RIT)，同时应用利妥昔单抗维持治疗2年。晚期有症状滤泡性淋巴瘤患者的第一选择是参与临床试验，在没有合适临床试验条件下，应用联合方案进行初始诱导化疗是标准的治疗方案。在选择具体方案时要考虑一些因素，并要考虑治疗目的，器官功能，之前存在的合并症，患者对治疗计划的依从性以及预期副反应可能会影响患者的生活方式等。其他需要评估的因素是患者的年龄，疾病的侵袭性，淋巴结受累的范围以及乳酸脱氢酶的水平。此外还应考虑患者症状的严重程度以决定是否需要即可进行缓解，并决定以后应用多少个治疗周期。随后，对化疗有反应的患者提供RIT巩固治疗或利妥昔单抗维持治疗。对于年纪大和因虚弱不能耐受化疗的患者，RIT可以作为单药治疗来进行初始诱导。目前NCCN指南建议老年人或虚弱的患者一线应用RIT，利妥昔单抗单药治疗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗。

利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤患者的最新研究成果

Ⅲ期SAKK35/03试验该研究显示：利妥昔单抗维持治疗超过2年是可行的，而且不会增加毒副作用。试验中，化疗耐药或复发的滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗；有反应的患者被随机分为利妥昔单抗短期维持治疗或利妥昔单抗长期治疗组。在3.3年的长期维持治疗中，有2名患者在第16个月和第42个月因为产生不可耐受毒性而停止利妥昔单抗的维持治疗，有1名患者在第20个月的时候因为发生了乳腺癌而停止了利妥昔单抗的治疗。

ECOGRESORT试验这项正在进行的试验试图回答在治疗滤泡性淋巴瘤中最具有争议的问题：利妥昔单抗诱导之后，究竟是按时给予还是当出现进展或复发时再应用这种药物呢？在这项试验中，给予以前没有接受过治疗的患者4个标准剂量的利妥昔单抗，每周1次，连续4周。经过这种治疗的诱导，达到部分缓解或完全缓解的病人随机分为2组：(1)“按预定”给予利妥昔单抗，这组患者每13周接受1个剂量的利妥昔单抗直到病情进展或出现不可耐受毒副作用。(2)“按需要”给予利妥昔单抗，这组患者只有在出现疾病进展时才给予利妥昔单抗，每周1次，连续4周，条件是进展时间超过6个月。需要注意的是：不仅在R-CHOP方案之后，在其他形式的诱导治疗之后应用利妥昔单抗维持治疗也是一个重要的策略。

初始治疗后复发的患者应用什么样的治疗方案？

治疗后的复发受几个因素的影响，包括患者年龄、一般状态、器官功能、以前应用的化疗方案、初始治疗后的缓解持续时间、参与过的临床试验以及治疗目的。初始治疗之后间隔很长一段时间复发的患者可以应用相同的方案。但考虑到可用方案的多样性，大部分情况下都应用不同的治疗方案。例如，初始接受R-CVP方案的患者可以接受R-CHOP方案或以氟达拉滨或苯达莫司汀为基础的化疗方案。这些治疗方案可以联合或不联合利妥昔单抗维持治疗，但临床试验支持应用利妥昔单抗维持治疗作为二线应用。对于不能或不愿意接受化疗的患者以及在利妥昔单抗维持治疗期间没有出现进展或复发的患者而言，利妥昔单抗单药治疗是一个恰当的选择。也可以考虑把正被广泛研究的RIT作为滤泡性淋巴瘤的二线治疗方案。

滤泡性淋巴瘤新药研究的最新进展

不断有新药应用于滤泡性淋巴瘤的研究。最近的两项关于复发患者的试验显示：单药硼替佐米或联合利妥昔单抗可以使缓解率从40%升到50%，这些发现为一项正在进行的Ⅲ期实验(LYM-)提供了理论依据，这项试验主要是评估硼替佐米联合利妥昔单抗在治疗复发难治滤泡性淋巴瘤中的价值。苯达莫司汀、硼替佐米和利妥昔单抗的剂量略有不同的两种治疗方案也被用于评估复发/难治性的滤泡性淋巴瘤(FL)患者治疗中。在这项垂直研究中，63名患者的ORR为86%(CR为53%)。一项独立的对30名复发滤泡性淋巴瘤、惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者进行的研究显示：完全缓解率(ORR)为83%。硼替佐米联合R-CVP方案治疗初治的Ⅲ/Ⅳ期滤泡性淋巴瘤患者的完全缓解率为84.6%。免疫调节药来那度胺联合利妥昔单抗治疗初治或复发难治滤泡性淋巴瘤患者的有效率也超过80%。

一些新的单克隆抗体正在被应用于初治和复发难治滤泡性淋巴瘤患者中。在复发阶段，atumumab可以使有效率从20%升到63%。所有患者和对治疗有效者的中位进展时间分别为8.8个月和32.6个月。该药物正用于对利妥昔单抗耐药患者的评估。Veltuzumab应用于复发难治患者的有效率为44%，依帕珠单抗联合RIT对复发难治滤泡性淋巴瘤有效，并且这种药物联合利妥昔单抗一线治疗初治患者的有效率高达84%。其他联合利妥昔单抗显示出协同增效的新抗体为galiximab和inotuzumabozogamicin(一种抗体结合细胞毒试剂)。利妥昔单抗之所以可以联合那些新抗体是因为利妥昔单抗是CD20特异性抗体，而其他抗体的靶点为CD22或CD80。

在新药不断研发的时代，移植在滤泡性淋巴瘤治疗中所扮演的角色

ASCT和allo-SCT已经成功的应用于滤泡性淋巴瘤的治疗当中。但考虑到目前毒副作用小、且有效治疗方案的多样性，移植很少应用于初治患者，虽然在复发时它是一个可选择的方案。

allo-SCT通常应用于复发难治患者，目的在于提供无瘤移植物和产生移植物抗淋巴瘤(GVL)作用。清髓性allo-SCT推广的主要障碍是移植相关死亡的高发生率，抵消了移植物抗淋巴瘤(GVL)对总体生存率的相关益处。但随着联合应用单克隆抗体以及选择性应用预处理已经明显提高了allo-SCT患者的预后。

作者：医院王华庆张会来钱正子来源：《肿瘤医学论坛》

王华庆简介

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员、中国抗癌协会科技部部长、中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委、中美淋巴瘤诊治中心（天津）主任。《中国肿瘤临床杂志》、《白血病。淋巴瘤杂志》、《中国实用内科杂志》、《癌症》等多种杂志的常务编委或编委。

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