原创急性淋巴细胞性白血病治疗新进展

概述

急性淋巴细胞性白血病是一种进行性恶性疾病，成人急性淋巴细胞白血病主要是老年性疾病，发病率为1.6例/10万人/年，占所有成年人白血病的20%，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞，亚倍体，费城及更过的染色体畸变，复发率高，伤口不易愈合以及最小残留病的持续性与更差的预后相关。复发患者的预后另人沮丧，5年的总生存期低于10%，没有很好的办法，究其原因是复发难治性病例已表现出对多药物密集一线化疗的耐药性，目前只有造血干细胞移植能有治愈的机会。根据受累的细胞类型，急性白血病（Acuteleukemia，AL）通常可以分为急性淋巴细胞性白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）两大类，可从形态学，免疫表型和细胞化学加以区分。根据淋巴细胞的类型，可分为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），B-ALL:具有B淋巴细胞标志，如CD19，CD20，CD22和CD79a，成熟B细胞和前B淋巴母细胞均可以表达CD19，在多数病例中均表达CD22，CD20在B-急性淋巴细胞白血病的亚型中检测到并且预示着更差的预后，其在诱导治疗期间表达上调，使其成为一个目标靶点；急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）具有B淋巴细胞标志，如CD3，CD7和CD2。在一组B-ALL患者外周血细胞中出现了特异性Ph染色体，其产物为BCR/ABL融合基因，该病易复发，缓解期短，预后很差。

单克隆抗体多是细胞表面抗原分子的配体，能与细胞表面抗原结合。表达于细胞表面的抗原分子可能是细胞正常调控细胞识别，粘附，信号传递以及发挥其他功能的正常分子。血液肿瘤细胞表达的细胞表面抗原，可作为特异性抗体结合的靶位，特异性单克隆抗体与相应抗原结合，诱导激活免疫反应，产生溶解，杀伤肿瘤细胞的作用。

1抗CD20抗体

rituximabrituximab，是一种靶向CD20的单克隆抗体。之前有一项研究提示，高龄患者中在CHOP方案中加用抗CD20单抗可提高生存率。一项德国癌症中心的研究，成人CD20检测阳性，弥散型大B细胞淋巴瘤，年龄在15-55岁。患者随机分为化疗+rituximab组或单化疗组，自治疗启动5月以来，虽然加用rituximab组总完全缓解率没有改善，但在各时间节点（每天，每年的完全缓解率较单化疗组还是更高），总的5年的生存期也是在增加的。

另一项在Anderson癌症中心研究了pre-BALL，CD20+，年龄60岁前后的比较，说明了一个问题rituximab对年龄较轻，预后良好的弥散型大B细胞淋巴瘤患者有益。

OfatumumabOfatumumab已经被美国食品药品联合会批准用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病，是唯一一种针对CD20的全人源单克隆抗体，研究已经揭示了其强烈的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性T细胞介导的细胞毒性作用机制。一个II临床试验研究，新诊断的CD20+，pre-BALL接受了hyperCVAD方案与Ofatumumab联合治疗，除一名患者外，其他均达到完全缓解，1年后的连续缓解率和总生存率达到了91%。但由化疗药导致的不良反应也比较突出，超过2/3的患者出现了发热性中心粒细胞减少，其他3级及以上的毒性包括转氨酶和胆红素的升高。

ObinutuzumabObinutuzumab是一种糖化人源化抗CD20单克隆抗体，以突破性治疗药物资格获美国FDA批准，用于慢性淋巴细胞白血病的前期治疗，用于和苯丁酸氮芥联合治疗既往未治疗的慢性淋巴细胞白血病，在急性淋巴细胞白血病上（ALL）令人满意的临床前研究结果已经出现，等待未来的研究，因为它可能为治疗ALL患者提供另一种选择。

2抗CD22抗体

EpratuzumabEpratuzumab是一种人源化CD22单克隆抗体，可通过与CD22结合而抑制B细胞产生抗自身蛋白抗体，治疗成人pre-BALL、非霍奇金淋巴瘤、小儿急性淋巴瘤已经拥有可喜的实验数据。联合epratuzumab与基础的化疗方案氯法拉滨和阿糖胞苷相比，epratuzumab治疗只出现了轻微的后遗症。法国的一项II期临床研究调查了Epratuzumab联合长春新碱和地塞米松对55岁左右的CD22的复发/难治性急性淋巴细胞白血病的作用，20%的患者完全缓解率是3.8个月，全部完全缓解率是4个月。总体而言，治疗的耐受性是良好的，主要的不良反应是全血细胞的减少。这次包括所有的病例，很难充分评估这种组合的益处。基于上述研究，Epratuzumab似乎具有有限的单一药物治疗活性并且需要与其他细胞毒性药物组合才能具有更好的疗效。

InotuzumabozogamicinInotuzumabozogamicin为抗体药物偶联物，是一种靶向作用于CD22的单克隆抗体和一种细胞毒性药物连接而成。Inotuzumabozogamicin与恶性B细胞系CD22抗原结合，进入细胞内部，释放细胞毒性药物Calicheamicin摧毁细胞。这种治疗比单抗blinatumomab更容易，因为不需要连续输注，并且不需要住院治疗，除非患者由于不良事件需要住院。早些时候，试验药物Inotuzumabozogamicin针对复发或难治性CD22阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）的III期试验达到了其主要终点，与标准化疗治疗相比，证明有更高的完全血液学缓解率。

3抗CD19抗体

SARSAR系由人源化的IgG1抗CD19单抗huB4通过一种含有二硫键的桥梁分子N-琥珀酰亚氨基-4-（2-吡啶二硫代）丁酸（SPDB）与具有强效细胞毒作用的类美登醇衍生物DM4（该化合物可抑制微管蛋白聚合及微管组装，从而导致细胞有丝分裂周期被阻滞于G2/M期）相连而得到。临床研究显示：本品对B细胞淋巴瘤患者疗效显著，且耐受性良好。

BlinatumomabBlinatumomab是一种双特异性T细胞连接系统开发而来的肿瘤免疫药物，它能选择性地靶向结合患者过度增殖的B细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴母细胞。FDA授予了Blinatumomab用于治疗R/RALL以及慢性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，幼淋巴细胞白血病和惰性B细胞淋巴瘤的孤儿药地位。此外，还在积极研究Blinatumomab用于治疗成人非霍奇金淋巴瘤以及儿童和青少年急性淋巴细胞白血病的潜力。

图1A.B.C概述了靶向淋巴母细胞的新疗法。（A）抗体及抗体偶联物可识别在淋巴母细胞膜表面的靶位；（B）blinatumomab可充当连接CD3T细胞和表达CD19的淋巴细胞的一个桥梁作用，而CD3T细胞可以通过粒酶（粒酶活化的细胞毒性T细胞CTL所含的细胞毒性颗粒）介导的途径破坏淋巴母细胞；（C）离体修饰的淋巴细胞是靶向治疗的相对新概念，并且能有效靶向表达CD19的淋巴母细胞。

4抗CD52抗体

AlemtuzumabAlemtuzumab是抗CD52人源化单克隆抗体，CD52在正常T和B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，在造血干细胞中不表达。其主要是通过ADCC起作用，一项多中心的临床研究促使FDA于批准Alemtuzumab用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。一项II期临床研究显示，Alemtuzumab治疗慢性淋巴细胞性白血病的缓解率为87%，其中完全缓解率达19%。目前，Alemtuzumab、Rituximab和氟达拉滨三药联合治疗慢性淋巴细胞性白血病的临床研究正在进行中。也有人尝试将Alemtuzumab用于治疗T细胞淋巴瘤。

图2抗体介导的细胞毒性作用的机制。抗体可以通过多种途径发挥作用。（A）裸抗体可引起补体或细胞介导的细胞毒性的寡集。（B）抗体缀合物的细胞毒性部分进入细胞并可影响有丝分裂进程，阻滞mRNA翻译，造成DNA损伤。具体的作用机制取决于细胞毒性部分的类型。

5ChimericantigenreceptorTcells

CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，随着可特异性识别B细胞表面CD19的嵌合抗原受体的T细胞的发展，尤其是CD19CAR-T细胞免疫治疗在针对复发和难治B细胞淋巴瘤的临床试验中取得了非常显著的疗效。

CTL的临床资料显示，39名儿科复发性难治性急性淋巴母细胞白血病患者中有36名，即92%的患者病情获得完全缓解。停药后患者病情可持续缓解1年余，总存活率为75%。多数停药病例，在6个月内CTL留存率为68%，并伴有B细胞发育不全，此为CTL留存的标记。所有治疗患者在T细胞扩张峰期，都产生细胞因子释放综合征，会出现流感样症状、发热、恶心、肌痛，有的还出现低血压和呼吸困难，一般可用IL-6受体拮抗剂和皮质类固醇处理。

为急性淋巴细胞白血病开发新的和高活性的靶向治疗是一个令人兴奋和迅速扩大的领域。将在前线治疗中带来新疗法的临床试验开始出现，并且迫切期望其结果。此外，尽管高度靶向治疗，急性淋巴细胞性白血病复发指示白血病克隆的弹性和进一步理解白血病克隆的分子特征的需要。或许在短期内更具挑战性的探索是复发/难治性白血病的新疗法的最佳顺序和时机。此外，用于响应新疗法的预测性标志物的发现和造血干细胞移植疗法AHSCT在新治疗时代的作用是将来会刺激急性淋巴细胞白血病研究领域的问题。

参考文献：

[1]Adachi,N,So,S,Iiizumi,S,Nomura,Y,Murai,K,Yamakawa,C.etal.()Thehumanpre-BcelllineNalm-6ishighlyproficientingenetargetingbyhomologousre







































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