病例解析BEP方案联合重组人血管内皮
2018-12-8 来源：本站原创 浏览次数：次解放军第81医院潘军
病例要点博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）方案是治疗睾丸癌的一线方案，然而对于一线单独应用BEP方案病情进展的患者，二线治疗换用BEP方案联合重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）可能取得很好的疗效。
病例简介患者男性，53岁。年2月出现间断性干咳。1个月后发现右侧阴囊肿物，大小约5.0×4.0cm，质硬，周围界限清楚，活动度差，疼痛明显。医院查CT示肺部占位，较大者约2.9cm，考虑转移癌可能。
我院PET-CT示：右侧阴囊区软组织密度影，氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，SUVmax=14.4，考虑恶性肿瘤可能；两肺多发结节灶，FDG摄取增高，SUVmax=2.4-17.0，考虑转移瘤可能；右锁骨上窝、纵隔内、两肺门多发肿大淋巴结，FDG摄取增高，SUVmax=5.9~12.0，考虑淋巴结转移。
门诊拟“右睾丸肿物”收入我院泌尿科。术前查甲胎蛋白（AFP）23.8ug/L、β-人绒毛膜促性腺激素（HCG）mIU/ml、乳酸脱氢酶（LDH）U/L。年3月27日行右睾丸切除术。术后病理示生殖细胞肿瘤伴大片坏死，考虑为卵黄囊瘤。
年4月复查肿瘤标记物：β-HCG.00mIU/ml；AFP10.8ug/L；LDHU/L；CT示：两肺多发转移瘤，较大者位于左肺上叶胸膜缘，大小约3.3×2.4cm；右侧锁骨上窝、两肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，较大者位于气管隆突下，大小约3.2×2.0cm，考虑转移。MR示：右侧睾丸卵黄囊瘤术后改变，术区囊性病灶及下方精索区不均性强化，考虑术后改变，余未见明确异常。
诊断右睾丸卵黄囊瘤姑息术后
双肺、多发淋巴结转移
治疗方案
年4月13日至年10月27日行BEP方案联合重组人血管内皮抑制素治疗6个周期。
具体方案
博来霉素15mg肌注d2、4、6，q21d×6；
依托泊苷mg静滴d1~5，q21d×6；
顺铂20mg静滴d1~5，q21d×6；
重组人血管内皮抑制素注射液15mg静滴d1~14，q21d×6。
治疗结局
治疗2个周期后
肿瘤标记物β-HCG、AFP和LDH正常；CT示两肺多发转移瘤及条状影明显缩小改善，较大者位于左肺，约1.6×1.3cm；多发增大淋巴结缩小，较大者约1.2×1.8cm。
疗效评价：部分缓解（PR）
治疗4个周期后
肿瘤标记物β-HCG、AFP和LDH正常；CT示两肺多发转移瘤及条状影较前片明显缩小改善，较大者位于气管隆突下，大小约0.9×1.6cm。
疗效评价：维持PR
治疗6个周期后
肿瘤标记物β-HCG、AFP和LDH正常；CT示左肺下叶转移瘤较前略小，较大者位于气管隆突下，大小约0.9×1.6cm，左肺少许纤维条索影同前，考虑陈旧性病变，余细小结节转移灶基本同前。
疗效评价：维持PR
不良反应
患者耐受性良好，主要不良反应为Ⅲ级骨髓抑制、Ⅰ级恶心及Ⅰ级乏力；考虑主要与化疗相关，与人血管内皮抑制素注射液无明显相关。
病例解析：疾病概况及病例诊断依据
生殖细胞肿瘤（GCT）占睾丸恶性肿瘤的95%，发病率低，仅占人类所有恶性肿瘤的2%，但却是15~34岁年龄段男性最常见的实体瘤。GCT分为精原细胞瘤与非精原细胞瘤。约45%的GCT是纯精原细胞瘤；40%为非精原细胞性生殖细胞肿瘤（NSGCT）；15%为混合型肿瘤。
卵黄囊瘤是NSGCT的一种，临床最常见的症状是无痛性睾丸肿大、睾丸有沉重和下坠感。45%的患者会有睾丸疼痛。NSGCT最常见的血行转移部位是肺，也常见肝、骨、脑、肾和胃肠道转移，可表现出相应症状如背痛、呼吸困难等。AFP、β-HCG和LDH是GCT的肿瘤标记物。
根据睾丸癌TNM分期标准以及国际生殖细胞肿瘤协作组进展期GCT预后分层系统，本病例患者为右睾丸卵黄囊瘤ⅢB期姑息切除术后（中等预后）。
病例治疗策略分析
年，PVB方案（顺铂、长春碱、博来霉素）被应用于睾丸癌的治疗。之后为了减轻药物的毒性反应，依托泊苷被引入联合化疗，取代了长春碱，几经修改，成为BEP方案，至今仍为睾丸癌的一线方案。本病例患者根据年版NCCN指南一线治疗可采用BEP方案。
重组人血管内皮抑制素注射液是我国科学家在内皮抑素的基础上外加了9个氨基酸，研究开发出的拥有民族自主知识产权的1.1类抗肿瘤血管靶向药物。年9月原国家食品药品监督管理局（SFDA）[现国家食品药品监督管理总局（CFDA）]批准其联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
众所周知，血管形成是所有恶性肿瘤发生发展过程中的必由之路和形态学基础，卵黄囊是胚胎造血的重要部位，有多方证据证实人血管内皮抑制素注射液可给卵黄囊瘤患者带来获益。
实验依据
有动物实验表明，血管内皮抑素抑制卵黄囊瘤血管内皮生长因子（VEGF）的生成，减少其对血管内皮的作用，从而减少血管生成，从而抑制卵黄囊瘤裸鼠移植瘤的生长。该研究为卵黄囊瘤的临床抗血管生成治疗提供了有效的实验依据。
第三军医大学用新鲜人胚胎进行的临床研究表明，在一个较短的时间内，卵黄囊有大量参与血管发生的因子表达，比如VEGF家族。这些因子通过自分泌和旁分泌等多种方式，参与了血管形成。重组人血管内皮抑制素注射液作为一个泛靶点的血管生成抑制剂或许能对高表达VEGF的卵黄囊起到一定的抗血管生成作用。
临床依据
我科曾报道重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗治疗卵黄囊瘤2例取得了良好的疗效。上述病例一线单独应用BEP方案，全部进展。二线换方案后联合重组人血管内皮抑制素注射液均实现PR。
经过10年临床应用积累，重组人血管内皮抑制素注射液在肺外组织的应用中取得了令人惊喜的成就，期待未来其能够像青蒿素一样走出国门，迈向世界。
专家点评解放军第81医院王琳主任
睾丸卵黄囊瘤是极其少见的恶性肿瘤，发病率低，预后多不良。虽然BEP方案是晚期睾丸癌的一线治疗方案，但患者病理类型较差，且有双肺、多处淋巴结转移，预后凶险。为提高疗效，该患者在BEP方案的基础上联合了重组人血管内皮抑制素注射液，最终达到PR的治疗效果。该病例临床思维缜密、逻辑推理严谨，从最新的NCCN指南到以往的临床实践、从体外试验到体内试验等各个方面层层推进，用详实而确切的依据，充分地论证了联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗的可行性。患者疗效较好，不良反应可耐受。这为重组人血管内皮抑制素注射液在睾丸卵黄囊瘤上的临床应用提供了一定的依据。
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