头条干扰素对噬血细胞性淋巴组织细

本文作者为浙江大医院血液肿瘤科徐卫群、潘斌华、王珍、张玲燕、叶贝和汤永民，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HemophagocyticLymphohistocytosis，HLH）是一组以高热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的临床综合征。血清铁蛋白、三酰甘油水平升高及纤维蛋白原降低为主要的生物学标记物。继发性HLH是某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病，如感染、恶性肿瘤、药物使用、自身免疫病等。儿童特殊病原体感染相关的HLH，感染症状常被HLH症状覆盖，其早期诊断困难，感染漏诊率高，且其临床过程因人而异，轻微和致死性病例均可发生。早期病原学诊断和及时的抗病原体治疗是改善预后的关键。干扰素-γ（IFN-γ）是判断HLH严重程度的指标，可用于指导是否加用免疫抑制治疗及判断转归。当然，尚需更多病例积累证实该论点。

1.病例介绍

1.1病例1

患儿男，2岁4个月，出生于西班牙马德里，父母浙江青田人，入院前1月余随父母由马德里至青田居住。因“发热20+d，鼻出血2d”入住我院。患儿入院前发热期间体温（T）最高达41℃，每日出现4次热峰，服用退热药后热峰体温可下降至38℃，但不能完全恢复正常，伴腹胀进行性加重，血三系进行性减低，入院前2d鼻出血一次，量多，不能自止，使用明胶海绵填塞鼻腔后血止。医院接受抗生素治疗20余天，病情仍进展。

入院查体：T38.5℃，精神弱，全身皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未见明显肿大；皮肤黏膜苍白，双侧鼻腔见填塞物，口腔黏膜光滑，无牙龈红肿；咽充血，心肺查体未见阳性体征；腹胀，肝肋缘下5cm，脾肋缘下6cm，质硬，边缘钝，无压痛；神经系统检查结果均阴性。

辅助检查：血常规：白细胞（WBC）3.32×/L，中性粒细胞比例31.8%，血红蛋白（Hb）55g/L，血小板（PLT）37×/L，C反应蛋白（CRP）66mg/L。

入院诊断：①发热原因待查：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、黑热病？②急性上呼吸道感染。

入院骨髓常规检查结果提示吞噬细胞明显增多，粒细胞系增生偏低（占46%），未见利-杜氏小体。部分实验室检查结果见表1。利什曼原虫快速血清学诊断试验结果为阴性，骨髓涂片未见典型胞内杜氏小体。入院后给予抗感染药物美罗培南静脉滴注治疗，并输注红细胞悬液、血浆同时给予止血药以对症支持治疗。4d后患儿CRP下降至10mg/L，仍有高热，但热峰减少为每天2次，肝脾未见缩小，血象仍低。抽取骨髓液行诺-尼-麦三氏（3N）细菌培养基培养，同时开始黑热病试验性治疗。于入院第6天给予葡萄糖酸锑钠mg（25mg·kg-1·d-1），每天1次，共6d的静脉滴注，锑剂治疗次日患儿体温降至正常，治疗3d后血象基本正常，肝脾渐缩小，治疗4d后肝脏缩小至肋缘下3cm，脾脏缩小至肋缘下4cm，4d复查细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-6（IL-6）已降至正常，而IL-10、血清铁蛋白至治疗14d仍略高于正常，见表2。采样10d后的骨髓利什曼原虫培养结果报告阳性，分型为杜氏利什曼原虫（见图）。考虑患儿年龄小，病程较长，对锑剂耐受性较好，为防复发，第1疗程结束1周后再予葡萄糖酸锑钠1疗程以巩固治疗。半月后复诊，患儿肝脾缩小至正常，1个月后随访时患儿无不适主诉，体温持续正常，肝脾无肿大，血象完全正常。

1.2病例2

患儿女，1岁3个月，因“左耳破溃16d，发热15d，皮疹13d”入住我院。患儿入院前16d曾有不明小虫叮咬左耳，耳廓出现结痂，去除硬痂后局部皮肤有溃疡伴少许出血，此后左耳叮咬处皮肤反复结痂流脓，溃疡面增大至约指甲盖大小，15d前出现发热，体温最高达40℃，无畏寒、寒战，无抽搐。13d前前额部出现红色皮疹，不伴瘙痒，逐渐扩散至全身，于他院诊断为“急性上呼吸道感染、HLH”，曾先后予头孢噻肟、呋布西林、头孢硫脒、头孢曲松、利奈唑胺、亚胺培南等抗感染药物静脉滴注治疗，后同时予地塞米松、环孢素A、依托泊苷免疫抑制治疗一周，病情仍进展，持续高热，血三系进行性减低，3d前出现血便，拟“HLH：脓毒症？消化道出血”收住我院。发病前有农村居留虫咬史。

辅助检查：血常规：WBC0.95×/L，中性粒细胞比例92.3%，Hb50g/L，PLT7×/L，CRP43mg/L。骨髓常规：可见少量吞噬细胞，粒细胞系增生明显，因此首先考虑感染；巨核细胞量中等，产板功能差。肺炎衣原体免疫球蛋白G（IgG）.6IU/mL（参考值22IU/mL）、IgM1.56IU/mL（参考值1.1IU/mL）。相关实验室检查见表1。腹部B超示肝脾肿大（肝右叶斜径8.7cm，肋缘下4cm；脾肋间厚2.8cm，肋缘下0.9cm），后腹膜淋巴结肿大，超声心动图示心包积液，胸部计算机体层摄影（CT）示左肺下叶外侧及后基底段、右肺下叶后基底段斑片状密度增高影，伴两侧胸膜增厚。

入院诊断：病因待查：①HLH：继发性？②恙虫病？脓毒症？③消化道出血；④急性肺炎（肺炎衣原体？）；⑤鹅口疮。

入院当天行立克次体核酸及抗体检测，采样后即开始试验性治疗，予红霉素及环丙沙星静脉滴注抗恙虫病治疗、利奈唑胺抗感染治疗、氟康唑胶囊抗真菌治疗，同时进行地塞米松减量静脉滴注、禁食、补液、输注血小板及血浆、丙种球蛋白等对症支持治疗。次日，立克次体核酸检测结果呈阳性，3d后抗体报告呈阳性。患儿全身皮疹逐渐变暗，肝脾无明显缩小，仍有高热、咳嗽，入院后随着化疗骨髓抑制期的到来，患儿血象进行性减低，第4天出现明显气促，第6天突然出现抽搐，双眼凝视、牙关紧闭、四肢抽动，气促加重，血氧饱和度下降，血压98/71mmHg（1mmHg=0.kPa），当时地塞米松用量为1.5mgbid，予积极止惊镇静、对症支持治疗后抽搐停止，改面罩吸氧，但仍不能维持血氧饱和度正常，转至重症监护治疗病房予呼吸机供氧，继续予红霉素及环丙沙星抗恙虫病治疗、先后予美罗培南及利奈唑胺、他唑巴坦钠及注射用盐酸万古霉素抗感染治疗、更昔洛韦抗病毒、地塞米松针3mgq12h护肝治疗，甘油果糖降低颅内压，重组人粒细胞刺激因子注射液升高粒细胞计数、重组人血小板生成素升高血小板，奥美拉唑抑酸、止血药止血等治疗，多次输注血浆、红细胞及血小板支持治疗。患儿白细胞逐渐升至正常水平，骨髓抑制好转，但血小板持续减低，虽每天输注血小板，但血小板水平仍处于（2~10）×/L水平，结合骨髓象常规“巨核细胞量中等，产板功能差”及血小板配型结果部分供者弱阳性，考虑合并免疫性血小板减少。予静脉注射丙种球蛋白，激素治疗、输注配型血小板，患儿血小板仍持续低下，10d时出现腹胀，血红蛋白急剧下降，考虑腹腔内出血，应用呼吸机但血氧饱和度进行性下降，家属放弃抢救后，患儿最终死亡。

2.病例讨论

2.1临床表现和诊断

HLH也称噬血细胞综合征，是由于机体清除抗原无效以及免疫应答失控使组织细胞和淋巴细胞高度活化，引起细胞因子IFN-γ和IL-10风暴和异常的吞噬，导致多脏器发生炎症性损害的一组临床综合征[1]。儿童特殊病原体感染相关的HLH，感染症状常被HLH症状覆盖，其早期诊断困难，感染漏诊率高，早期病原学诊断和及时的抗病原体治疗是改善预后的关键[2,3]。有报告指出IFN-γ作为引起HLH主要病理改变的细胞因子，其水平可反应HLH的严重程度[4,5]，因此，推测可通过观察IFN-γ增高程度是否与临床表现相符，判断HLH是否伴特殊感染。本文两例特殊病原体感染相关HLH患儿，其发热、肝脾肿大等临床表现严重而IFN-γ仅轻至中度升高，考虑到潜在特殊病原体感染，最终明确病原学诊断。同时，也证实IFN-γ是非常有价值的判断HLH严重程度的指标，尤其对特殊病原体感染相关HLH有较高的诊断价值。感染相关HLH的临床过程因人而异，轻微和致死性病例均可发生。既往研究发现，HLH严重程度与细胞因子IFN-γ、IL-10的增高程度呈正相关，细胞因子可作为辅助儿童HLH诊断、鉴别感染、疾病监测及判断预后的重要指标[4-7]。

许多感染性疾病均有发热、肝脾肿大、全血细胞减少等临床表现，布鲁斯菌、结核杆菌、真菌、立克次体、原虫、寄生虫等感染均可引起继发性HLH[2,8-13]，且感染症状与HLH有重叠。HLH的噬血症状可掩盖原发感染，导致感染漏诊。本文病例1黑热病合并HLH的患儿虽院外发热时间长达20余日，肝脾重度肿大，院外诊治20d，未能达到病原学诊断。分析该患儿虽高热，一般状况尚可，临床高热不退、肝脾重度肿大，难仅以HLH单一疾病解释，而IFN-γ仅轻度增高，结合流行病学史，考虑黑热病可能性大，利什曼原虫血清学及骨髓细胞学检测虽均呈阴性，但骨髓培养结果最终示杜氏利什曼原虫阳性，诊断性治疗有效也证实了该诊断。根据查阅的文献发现儿童黑热病合并HLH患者的死亡率约14%（6/43），死亡病例的黑热病于发病后3周~6个月方得到诊断，中位诊断时间为4周，好转病例黑热病诊断时间为1周~3个月，中位诊断时间为4周[2,3,13-18]，诊断的延迟可能是导致死亡的原因。因此，早期病原学诊断和抗病原体治疗非常重要。但即使在黑热病流行区域，不典型病例亦较难诊断[13,15]。人口流动性大，对医务人员是很大的挑战，有报告少数黑热病继发HLH患者因疾病控制欠佳被疑为家族性HLH，骨髓移植（HSCT）前常规骨髓检查发现利杜氏体[2,14]。非疾病流行区域的医师也要能识别隐藏于HLH症状之后的特殊病原体感染。由本文病例可知细胞因子是非常有价值的参考指标，对于符合HLH诊断标准的病例，当临床症状与细胞因子增高程度不符时，需考虑是否潜在感染。当然，尚需更多病例证实该论点。

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