临床指南NCCN肿瘤学临床实践指南睾丸癌

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摘要

Zhaiyao

睾丸癌相对少见，在所有男性肿瘤中所占比例不到1%。然而，它是20至34岁男性中最常见的实体瘤，在过去几十年全球发病率一直在稳步上升。已经确定了睾丸癌的一些危险因素，包括睾丸癌的个人或家族史及隐睾。睾丸生殖细胞肿瘤（GCTs）占睾丸恶性肿瘤的95%，可分为两种主要的组织学亚型：精原细胞瘤和非精原细胞瘤。尽管非精原细胞瘤是临床上侵袭性更强的肿瘤亚型，但在目前的治疗方案下，即使是晚期或转移性疾病患者，5年生存率也超过70%。经腹股沟根治性睾丸切除术是大多数睾丸GCTs患者的主要治疗。睾丸切除术后的处理取决于分期、组织学和风险分类；非精原细胞瘤的治疗选择包括监测、全身治疗和保留神经的腹膜后淋巴结清扫。虽然很少发生，但脑转移患者的预后仍然很差，有50%的患者在诊断后1年内死亡。NCCN睾丸癌指南的此部分主要针对成人非精原细胞性GCT患者的治疗建议。

JNatlComprCancNetw，;17(12):–.

概述

睾丸癌相对少见，在所有男性肿瘤中所占比例不到1%。然而，它是20-34岁男性中最常见的实体瘤，在过去几十年中，全球发病率一直在稳步上升。据估计，年美国将有新诊断睾丸癌病例9,例，导致约例死亡，反映出该病极好的5年生存率（约95％）。已经确定了睾丸癌的一些危险因素，包括睾丸癌的个人或家族史及隐睾。

睾丸生殖细胞瘤（GCTs）占睾丸恶性肿瘤的95%，可分为两种主要的组织学亚型：精原细胞瘤和非精原细胞瘤。非精原细胞瘤较少见，但侵袭性更强，通常包括多种细胞类型。当精原细胞瘤和非精原细胞瘤同时存在时，应遵循非精原细胞瘤治疗。非精原细胞瘤的四种类型是胚胎癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤和畸胎瘤。大多数非精原细胞瘤是这4种亚型的混合瘤。畸胎瘤有时可分为成熟畸胎瘤和不成熟畸胎瘤，但这种区别在成年男性中并没有明显的意义，也不影响这些患者的治疗。罕见的情况下，畸胎瘤可能含有体细胞癌的成分，如肉瘤或腺癌，因此被称为“伴有体细胞型恶性肿瘤的畸胎瘤”

伴体细胞转化的畸胎瘤的治疗方法与其他非精原细胞GCT有所不同。例如，I期转化的畸胎瘤优先采用腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）治疗，而其他I期非精原细胞瘤通常采用严密监测。

血清肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）和β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）在睾丸GCTs患者的预后判断和治疗效果评估中至关重要。这些血清肿瘤标志物应在治疗前后和整个随访期间进行测定。此外，乳酸脱氢酶（LDH）对决定预后很重要，并用于帮助对播散性非精原性肿瘤开始一线化疗的患者进行风险分层。虽然约半数晚期睾丸癌患者血清LDH浓度升高，但与AFP和β-hCG相比，LDH是睾丸癌特异性较低的标记物。因此，不应仅根据轻度LDH升高（3×正常上限）就作出治疗决定。

β-hCG是睾丸癌最常见的血清肿瘤标志物。精原细胞瘤和非精原细胞瘤均可出现血清β-hCG浓度升高。然而，对于β-hCG水平＞IU/L的精原细胞瘤患者，应考虑非精原细胞瘤的可能性，并对手术标本进行病理学复查。还应考虑与在这些患者的治疗方面经验丰富的高容量医疗中心进行讨论。此外，睾丸切除术后β-hCG水平＞IU/L的患者应进行脑部MRI检查，因为他们有更高的脑转移风险。在轻度升高的β-hCG（一般＜20IU/L）开始治疗之前，应考虑进一步的检查，因为其他因素，如性腺机能减退、甲状腺机能亢进和大麻的使用都会导致β-hCG升高。对于不明病因的轻度β-hCG升高的病例，可肌肉注射mg丙酸睾酮，以排除性腺功能减退作为病因。β-hCG升高在其他肿瘤中也有报道，如淋巴瘤、膀胱癌和腺癌，因此不是生殖细胞恶性肿瘤特异性的。此外，据报道，嗜异性抗体可导致显著升高的假阳性β-hCG结果（＞IU/L），因此，如果由于缺乏影像学证据而怀疑假阳性结果时，临床医生应考虑使用不同的检测方法重复检测。

血清AFP升高与单纯精原细胞瘤无关。在非精原细胞瘤中，它与卵黄囊肿瘤特别相关，但也可由胚胎癌和畸胎瘤产生。当组织学上的“单纯的”精原细胞瘤患者AFP水平升高时，通常解释为肿瘤是混合性GCT，除了精原细胞瘤外，还存在未检测到的非精原细胞瘤成分。然而，有一小部分人血清AFP水平长期升高，临床医生应谨慎对待轻度升高但稳定的AFP水平的治疗。此外，其他肿瘤，如肝细胞癌和胃癌也会引起AFP升高。如果血清AFP升高是由于转移性非精原性GCT，那么AFP通常会稳步上升。一般来说，决定治疗不应仅仅基于AFP值20ng/mL。

本文选自NCCN肿瘤临床实践指南（NCCN指南），主要介绍非精细胞瘤性GCTs的诊断和治疗（查看完整和最新版本的指南，请访问NCCN.org）。

临床表现，检查和一期治疗

临床表现

睾丸癌最常表现为无痛性或疼痛性睾丸结节、肿块、增大或硬结。通常，患者会出现睾丸不适或肿胀，提示附睾炎或睾丸炎。对于怀疑有GCT肿块的人，不允许行抗生素试验治疗，但是对于进一步检查没有肿块的疼痛的病人可以考虑。其他患者可能表现为下颈部或锁骨上胸部淋巴结肿大、腹膜后肿块、男子女性型乳房、静脉血栓形成或肺栓塞。

检查

如果认为有可能发生睾丸癌，则应进行经阴囊多普勒超声检查（见TEST-1）。睾丸超声检查有助于确认睾丸肿块的存在、确定肿块是睾丸内还是睾丸外并探查对侧睾丸。睾丸GCT在超声上表现为典型的异质性、低回声和血管性。如果超声检查显示肿块为恶性肿瘤，则通常要进行腹股沟睾丸切除术以作出诊断。不应进行经阴囊睾丸活检，因为侵犯阴囊会增加局部或不典型区域复发的风险，并可能使治疗复杂化。此外，此外，还应进行全面的病史询问和体格检查。需要评估血清肿瘤标志物，包括LDH、AFP和β-hCG，因为它们可用于预后和分期。睾丸切除术前后均应评估标记物水平。β-hCG、LDH或AFP水平升高时，则应通过反复检测进行随访跟踪，以便进行精确的分期。考虑到睾丸癌患者人群中性腺功能减退的较高比率，也可以考虑检测性腺功能的基线水平。

一期治疗（PrimaryTreatment）

根治性腹股沟睾丸切除术是大多数表现睾丸肿块而超声检查显示为恶性肿瘤患者的主要治疗方法（见TEST-1）。如果患者需要，可以在根治性腹股沟睾丸切除术中考虑同时植入睾丸假体。如果超声显示的不明确异常可能是恶性的，可以进行开放的腹股沟活检（保留睾丸手术或部分睾丸切除术）并行术中冰冻切片分析，但这种情况是极其罕见的。在大多数情况下，如果发现恶性肿瘤，建议行睾丸切除术。同样，如果超声检查发现有不明可疑肿块或睾丸为隐睾或明显萎缩，则可考虑对侧睾丸开放性腹股沟活检。然而，对于睾丸微石症不建议进行活检。

如果有临床指征，在进行任何可能影响（损害）生育力的治疗性干预之前，应与育龄患者讨论精子保存。如果需要精子保存，可以在有不育危险因素（对侧睾丸萎缩、有不育病史）的患者进行睾丸切除术前完成，但对于未来希望生育的患者，则在后续治疗之前，当然应该考虑。

进一步的治疗取决于组织学、分期以及肿瘤是单纯精原细胞瘤还是非精原细胞瘤（包括部分由精原细胞瘤组成的混合GCT和血清AFP升高患者而组织病理学描述为单纯精原细胞瘤的肿瘤）。虽然这种情况很少见，但当患者出现以下情况时：1）β-hCG或AFP水平显著升高；2）睾丸、腹膜后或纵隔GCT典型的睾丸肿块和/或病变分布；或3）在由于病变的体积、体征或症状而使得延迟全身治疗的风险大于组织诊断的益处的临床情况下，则化疗可以在不等待活检诊断或睾丸切除的情况下立即开始。全身性治疗完成后可进行巩固性睾丸切除术。

分期

睾丸GCTs的分期是基于疾病程度的确定和术后血清肿瘤标志物水平的评估。AJCC采用的肿瘤（T）、淋巴结（N）和转移（M）分期系统是国际公认的癌症分期标准，并且是影响预后和治疗决策的主要因素。AJCC的TNM分期系统将血清肿瘤标记物升高作为一个独特的分类，这是这个器官部位所独有的。睾丸切除术后对原发肿瘤的程度进行分类，因此病理学（p）分期被分配给原发肿瘤（T）。原发性肿瘤的程度在睾丸切除术后被分类，因此病理（p）分期被指定为原发性肿瘤（T）。

AJCC癌症分期手册的第八版引入了附睾和睾丸门软组织的浸润作为I期睾丸GCTs进行T分类的新病理学标准。由于在睾丸癌中观察到良好的临床结果，大规模的随访研究历来使用肿瘤复发而不是肿瘤特异性生存率来验证用于分期的病理学参数的相关性。然而，睾丸门软组织和附睾侵犯与I期疾病复发的相关性尚未得到证实。目前的数据仅支持它们与诊断时患有晚期疾病的关联。因此，NCCN专家组认为，这些因素不应该用于临床对这些患者的治疗决策。相反，NCCN指南建议根据是否存在淋巴管浸润（LVI）、精索浸润或阴囊浸润来治疗I期非精原细胞瘤患者，而这些因素与复发风险增加有关。

胚胎癌占优势也被认为是I期非精原细胞瘤复发的一个预后指标，多项研究表明原发肿瘤中高比例的胚胎癌（＞50%）与复发风险增加有关。然而，很少有患者在没有LVI的情况下有大体积的胚胎癌，并且在没有LVI的情况下胚胎癌在预测复发方面的优势价值尚不清楚。因此，胚胎癌的优势并没有被NCCN指南用于对I期非精原细胞瘤患者进行风险分层。含有大体积胚胎癌且无LVI证据的I期非精原细胞瘤患者既不是高风险也不是低风险，可以考虑进行辅助治疗。

AJCC癌症分期手册第八版也引入了基于精索受累类型的病理分期的改变。目前，原发性肿瘤连续累及精索软组织分期为pT3，而通过淋巴血管间隙侵犯而间断累及精索则被认为是转移性沉积（pM1）。这一显著的变化导致不连续的精索受累患者从高风险I期升期至III期，这与放射学或血清学评估无关，专家组担心这可能导致过度治疗。用于支持这一变化的证据尚不清楚；而目前，没有数据显示间断精索受累的男性与连续精索受累的男性在临床结局上有差异。最近的一项回顾性分析评估了不同类型的精索受累对临床分期和患者结局的影响，发现精索受累类型（连续与不连续）在临床分期或复发风险方面均无显著差异。因此，对于治疗决策，专家组建议将精索间断侵犯的GCTs分期为pT3期（高危I期），而不是AJCC推荐的pM1期（III期）。如果选择监测作为主要治疗，盆腔也应包括在影像学中，因为这些患者盆腔复发的风险较高。

非精原细胞瘤

非精原细胞性GCT包括非精原细胞肿瘤、混合性精原细胞瘤/非精原细胞瘤肿瘤以及血清AFP水平升高的精原细胞瘤肿瘤。为了评估转移性疾病，应进行胸部、腹部和骨盆的CT扫描（见TEST-6）。PET/CT扫描的应用在临床上不适用于非精原细胞瘤。在部分患者中，还应进行脑部MRI检查；这些患者包括有神经系统症状、睾丸切除术后血清β-hCG＞5,IU/L或AFP＞10,ng/mL、非肺脏内脏转移或广泛的肺转移。血清β-hCG、LDH或AFP水平升高后，应进行反复检测。血清肿瘤标志物的重复检测很重要，因为TNM分期是基于睾丸切除术后的水平。对于睾丸切除术前血清肿瘤标志物升高的患者，睾丸切除术后如果标志物下降，获得肿瘤标志物的半衰期动力学是很重要的，因为下降慢于预期往往表明转移性疾病的存在。NCCN专家小组强调，AFP水平轻度升高、不升高可能并不表明存在GCT。因此，决定治疗不应基于AFP水平＜20ng/mL。同样，在开始治疗轻度升高的β-hCG（一般＜20IU/L）之前，应考虑进一步的检查。

经腹股沟睾丸切除术后临床I期疾病的治疗选择包括监测、全身治疗和RPLND。临床I期单纯畸胎瘤且标志物正常的患者应接受严密监测或RPLND。II期疾病可采用全身治疗或RPLND治疗。如果血清肿瘤标志物升高和/或肿大淋巴结最大直径＞3cm，则首选全身治疗。对于有转化的I期或II期畸胎瘤肿瘤，RPLND作为首选的主要治疗方法，而对于以畸胎瘤为主的II期肿瘤，如果血清肿瘤标志物正常，应考虑RPLND。双侧RPLND的主要并发症是逆行射精，导致不育。保留神经的解剖技术在90%的病例中保留了顺行射精。因此，推荐保留神经的RPLND。有限的数据表明，使用微创腹腔镜或机器人辅助方法的RPLND会增加异常的复发频率。机器人RPLND术后患者复发模式的最新研究发现，复发率变化很大，位于异常位置，并且与高治疗负担相关。因此，目前不推荐将微创RPLND作为标准治疗。II期和III期疾病采用全身化疗治疗后，应手术切除任何残留的肿块。

对于性腺外原发部位的患者，无论是腹膜后还是纵隔，与睾丸GCT的患者在全身治疗和残余肿块的治疗上相似。然而，由于其罕见性，NCCN专家小组建议肾外GCTs患者应转诊至有处理这些肿瘤经验的高容量中心。

无危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤

无危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤的一期治疗

专家组建议根据是否存在已知与复发风险增加相关的危险因素（LVI、精索侵犯或阴囊侵犯）对I期非精原细胞瘤患者进行治疗。然而，不管危险因素如何，睾丸切除术后血清AFP和β-hCG水平正常的I期非精原细胞瘤患者在睾丸切除术后有3种治疗选择：监测、保留神经的RPLND或化疗（博莱霉素、足叶乙甙和顺铂[BEP]1个周期）作为主要治疗（见TEST-7和TEST-E）。低风险和高风险患者治疗的主要区别在于，无危险因素的I期非精原细胞瘤患者首选监测，而当存在危险因素时，应仔细考虑所有三种治疗方案。通过监测、保留神经的RPLND或BEP化疗1个周期治疗的I期非精原细胞瘤的存活率超过98％。然而，与监测相关的高生存率取决于定期随访检查的依从性及对20-30%复发患者随后的化疗。因此，选择监测的患者应遵守随访计划。当进行保留神经的RPLND时，应在CT扫描后4周内完成，并在7至10天内重复血清标记物检测，以确保术前分期准确。同样，对于选择BEP1个周期的患者，建议在化疗开始前4周内进行腹部/盆腔CT扫描和胸部X线或CT扫描，以确定分期，即使之前已经进行过扫描。

无危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤RPLND后的治疗

在保留神经的RPLND后，如果切除的淋巴结为恶性肿瘤阴性(pN0)，则应对患者进行监测（请参阅TEST-10）。对于阳性淋巴结(pN1-pN3)，决定是否使用化疗取决于淋巴结受累度。pN1疾病患者首选监测，而pN2疾病患者首选化疗。然而，化疗是pN3患者的唯一选择。对于pN1或pN2疾病患者，推荐的化疗方案包括2个周期的依托泊苷和顺铂（EP；首选）或BEP，而对于pN3疾病患者，建议使用3个周期的BEP或4个EP周期（两者都首选）。

无危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤的随访

尽管没有一个单一的随访计划适用于所有患者，但是NCCN专家小组已为非精原细胞瘤患者在完成治疗后的5年内进行随访提供了指南。这些建议可以根据医生的判断意见进行个性化制定，并延长至5年以上。无危险因素的I期非精原细胞瘤患者的长期随访包括病史和体格检查、血清肿瘤标志物评估、腹部/盆腔CT扫描和胸部X线检查。在特定的情况下，可以考虑用MRI代替腹部/盆腔CT扫描。MRI方案应包括腹膜后和盆腔淋巴结成像，并应在有睾丸癌MRI结果解释经验的中心进行。在整个监测过程中应使用相同的影像方法（CT或MRI）。在此情况下，所有成像都采用造影剂（对比剂）进行。这些检查的频率随患者接受的主要治疗方式而变化（见TEST-B的表5和表6）。值得注意的是，常规胸部X线检查对I期非精原细胞瘤复发的诊断价值可能有限。在最近的一项回顾性研究中，睾丸切除术后采用主动监测方法治疗的例I期非精原细胞瘤患者中，共发现76例复发。所有的复发都是通过血清肿瘤标志物升高或常规随访CT异常来检测的；单用胸部X线片没有发现一例复发。在其他研究中也报道了类似的结果，这使人们对胸部X线在I期非精原细胞GCT监测中的价值提出了质疑。对无危险因素而在接受监测治疗的I期非精原细胞瘤患者的随访中，目前常规胸部X线检查的时间是，第1年进行2次胸部X线检查，第2至5年进行1次胸部X线检查。无危险因素而采用辅助BEP或一期RPLND治疗的I期非精原细胞瘤患者在第3、4和5年不需要胸部X线检查。

有危险因素的Ⅰ期精原细胞瘤

有危险因素的Ⅰ期精原细胞瘤的一期治疗

对于I期非精原细胞瘤伴LVI、精索侵犯或阴囊侵犯的患者，推荐监测、辅助化疗（1个周期BEP）或保留神经的RPLND作为主要治疗选择（请参阅TEST-7）。在SWENOTECA的一项前瞻性临床试验中，有或没有LVI的I期非精原细胞瘤患者接受1个疗程的辅助BEP。LVI患者5年复发率为3.2%，而无LVI患者为1.6%。两组5年总生存率（OS）均为%。中位随访7.9年后的结果证实1个疗程的辅助BEP的低复发率，尤其是在LVI患者中。其他几项使用2个周期的BEP作为I期非精原细胞瘤的主要治疗的研究也有类似的报道，无复发生存率95%。然而，在长期随访中，已经报道了基于顺铂的化学疗法的晚期后果，例如听力损伤和丧失、心血管疾病、高血压和神经病变。因此，推荐1个周期的BEP，因为它的毒性较低。对于有危险因素的I期非精原细胞瘤患者，监测也是一种推荐的主要治疗选择。然而，值得注意的是，当仅接受睾丸切除术并进行监测时，LVI是复发的重要预测因子。

有危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤RPLND后的治疗

如前所述，有危险因素的I期非精原细胞瘤患者在一期RPLND后的处理与无危险因素的I期非精原细胞瘤患者相似。

有危险因素的Ⅰ期非精原细胞瘤的随访

有危险因素的I期非精原细胞瘤患者的长期随访包括病史和体格检查、血清肿瘤标志物评估、胸部X线片和腹部/盆腔CT扫描。在特定的情况下，可以考虑用MRI代替腹部/盆腔CT扫描。在此情况下，所有影像学都采用对比度进行。这些检查的频率因患者接受的主要治疗方式而异（分别见表6和表7）。常规随访可采用胸部X线检查，但有胸部症状的患者首选胸部CT增强扫描。

IS期非精原细胞瘤

IS期非精原细胞瘤的患者表现为睾丸切除术后血清肿瘤标志物持续升高，但无影像学证据。然而，睾丸切除术后AFP或β-hCG水平轻度升高必须谨慎解释。AFP水平轻度升高、不升高（＜20ng/mL）可能并不表明存在GCT，不应用于指导治疗决策。此外，甲状腺功能亢进、吸食大麻、性腺机能减退和嗜异性抗体可导致β-hCG显著升高。转移性疾病引起的β-hCG升高则通常在连续检测中稳步上升。对于β-hCG轻度升高但稳定且无转移性疾病其他证据的患者，应考虑使用不同的检测方法重复检测。此外，许多不同的疾病可导致LDH升高，包括许多良性疾病。因此，如果全身疾病的唯一证据是乳酸脱氢酶升高，患者不应接受全身性疾病的化疗。

IS期非精原细胞瘤的一期治疗

NCCN专家小组建议，如果升高的标志物是AFP或β-hCG，则IS期非精原细胞瘤患者应接受一期化疗。就本指南的目的而言，专家小组假设IS期疾病患者具有S1范围内的标记物。AFP＞ng/mL或β-hCG＞IU/L而影像学检查中却没有转移疾病证据的患者是非常罕见的。这些指南无法解决所有可能的情况，对那些患有T-any、N0、M0、S2-3疾病的罕见患者的治疗应个体化；建议咨询高容量的医疗中心。绝大多数IS期患者的血清肿瘤标志物在S1范围内，并且对于高风险疾病，他们应该接受一期化疗：3个周期的BEP或4周期的EP（两者都是首选；参见TEST-11和TEST-E）。两种方案均为1类推荐，并且两者均优于初始RPLND，因为这些患者几乎总是患有播散性疾病。

IS期非精原细胞瘤一期治疗后的治疗

化疗后的IS期非精原细胞瘤患者的治疗在随后进行描述（见“化疗后低、中、高风险非精原细胞瘤的治疗”）。

IIA期非精原细胞瘤

IIA期非精原细胞瘤的一期治疗

对IIA期非精原细胞瘤患者的主要治疗取决于睾丸切除术后血清肿瘤标志物水平（见TEST-8）。对于在睾丸切除术后AFP和β-hCG水平正常的患者，NCCN专家小组建议保留神经的RPLND或3个周期BEP或4个周期EP化疗作为主要治疗方案（BEP和EP都是首选方案；见TEST-E）。如果病人有多灶性疾病，化疗被认为是特别合适的。对于AFP和/或β-hCG水平持续升高的IIA期疾病患者，NCCN专家组建议用3个周期BEP或4个周期EP进行一期化疗（均为1类，均为首选）。对于肾小球滤过率（GFR）降低或临界值的患者、50岁以上的患者以及慢性阻塞性肺病或其他导致肺功能降低的肺部疾病的患者，应考虑无博莱霉素方案。

IIA期非精原细胞瘤一期治疗后的治疗

一期保留神经RPLND后的治疗方案包括监视或化疗，这取决于确定的阳性淋巴结的数量（见TEST-10）。由于RPLND可能是pN0疾病患者的治愈方法，因此推荐对该组患者进行监测。监测也是pN1疾病患者的首选方案，尽管也可以考虑采用EP或BEP进行2个周期的化疗。如果进行化疗，在这种情况下EP是首选方案。pN2或pN3疾病的IIA期非精原细胞瘤患者RPLND术后复发的风险＞50%。基于顺铂的辅助化疗2个周期后，这一风险降低到＜1%。因此，对于pN2疾病，NCCN专家组更倾向于使用EP（首选方案）或BEP进行2个周期的辅助化疗，并推荐对pN3疾病进行全程化疗（而不是监测）（3个BEP周期或4个EP周期；两者都是首选）。

一期化疗后的后续治疗取决于CT扫描残余肿块的大小（见TEST-9）。因此，患者应在化疗结束后一个月内进行腹部/盆腔CT增强扫描；胸部CT增强扫描或胸部X线也可考虑。如果化疗后残留肿块直径为1厘米，则建议进行保留神经的双侧RPLND。双侧RPLND包括切除两侧输尿管之间的淋巴组织，从膈脚到髂总动脉分叉。这种扩大解剖区域的理论基础是双侧病变的可能性更大、肿瘤负荷更大。化疗后肿块的手术切除应考虑转诊到高容量医疗中心。对于无残留肿块或残留肿块＜1cm的患者，建议进行监测。在这种情况下，保留神经的双侧RPLND是2B类建议，可在特定的病例中进行。

IIA期非精原细胞瘤的随访

IIA期非精原细胞瘤患者的长期随访包括病史和体格检查、血清肿瘤标志物评估、胸部X线片和腹部/盆腔CT扫描。在某些情况下，可以考虑用MRI代替腹部/盆腔CT。这种情况下的所有影像学均应行增强扫描。这些检查的频率因患者接受的主要治疗方式和术后处理而有所不同（见TEST-B的表8、9和10）。常规随访可采用胸部X线检查，但有胸部症状的患者首选胸部CT增强扫描。

IIB期非精原细胞瘤

IIB期非精原细胞瘤的一期治疗

对IIB期非精原细胞瘤患者的主要治疗取决于术后肿瘤标记物水平和影像学表现（参见TEST-8）。当肿瘤标记物水平正常时，CT检查结果决定正确的治疗疗程。如果异常的影像学表现局限于腹膜后淋巴引流部位（即着陆区ie,thelandingzone）内的淋巴结转移，则患者可以接受3个周期的BEP或4个周期的EP（两者均为首选；参见TEST-E）或一期保留神经的RPLND（为高度选定的病例保留）。一期化疗或一期保留神经RPLND两种选择的结果是相似的，但副作用和毒性是不同的。据报道，两种方法的无复发生存率接近98%。如果转移性疾病（基于影像学表现）不局限于淋巴引流部位（即伴有异常淋巴引流部位的多灶性或有症状的淋巴结转移），则推荐进行一期化疗（3个周期的BEP或4个周期的EP；两者均为首选）。对于标记物持续升高的IIB期非精原细胞瘤患者，推荐的治疗方案也是3个周期BEP或4个周期EP的一期化疗（均为第1类；首选）。对于GFR降低或在临界的患者和50岁以上的患者，应考虑无博莱霉素方案。

IIB期非精原细胞瘤一期治疗后的治疗

对于IIB期非精原细胞瘤患者，在接受保留神经RPLND或化疗的一期治疗后，其处理方法与先前概述的IIA期非精原细胞瘤的一期治疗方案类似（参见“IIA期非精原细胞瘤的初级治疗后治疗”）。

IIB期非精原细胞瘤的随访

IIB期非精原细胞瘤患者的长期随访计划与之前针对IIA期非精原细胞瘤患者的随访计划相似，并取决于患者接受的主要治疗方式和术后处理（参见“IIA期非精原细胞瘤随访”和TEST-B）。

晚期转移性非精原细胞瘤

晚期转移性非精原细胞瘤患者的主要化疗方案基于国际生殖细胞癌共识小组（IGCCCG）风险分类，该分类基于临床上独立预后特征，如疾病程度和睾丸切除术后血清肿瘤标志物水平的诊断将患者分为低、中、高风险（参见TEST-D）。在确定患者的风险分类时，相关的血清肿瘤标志物值为一线化疗第1周期第1天的值。

高危非精原细胞瘤的一期治疗

IGCCCG低风险组包括分期为IS、IIA(S1)、IIB(S1)、IIC和IIIA病变的患者（参见TEST-11）。对低危疾病的治疗旨在在保持最大疗效的同时限制毒性。目前，NCCN专家小组推荐两种方案：3个周期的BEP或4个周期的EP（都是1类首选方案；参见TEST-E）。虽然这两种治疗方案都具有良好的耐受性，并且治愈了大约90%的低风险疾病，但是对于GFR降低或临界值的患者和50岁以上的患者，应考虑4个周期的EP。

中危（IIIB期）非精原细胞瘤的一期治疗

对于中危险疾病患者，4个周期BEP的标准化疗方案治愈率约为70%。因此，对中风险（IIIB期）非精原细胞瘤、可能不能耐受博来霉素的患者的治疗NCCN小组推荐4个周期的BEP（首选），或4个周期的依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂（VIP）。这两种方法都属于1类推荐。然而，如果中风险状态仅仅是基于LDH水平1.5-3倍正常上限，那么可以考虑3个周期的BEP。

低风险（IIIC期）非精原细胞瘤的一期治疗

高风险疾病的标准化疗方案是4个周期的BEP（首选）。另外，4个周期的VIP可用于治疗不能耐受博莱霉素的患者（见上文TEST-E）。这两种方案都属于1类推荐。然而，不到50%的高风险非精原细胞瘤患者对4个周期BEP有持久的完全反应，并且至少30%的患者死于他们的疾病。因此，在处理这些患者时，应考虑咨询高容量医疗中心。

高、中、低风险非精原细胞瘤化疗后的治疗

在初次（一期）化疗结束时，应进行胸部/腹部/骨盆CT增强扫描和血清肿瘤标志物水平测定，以评估治疗反应。如果通过放射影像学检查发现对化疗有完全的反应并且肿瘤标记物水平正常，NCCN小组建议进行监测（参见TEST-11）。对于化疗前有腹膜后淋巴结病变的患者，可以在某些病例考虑保留神经的双侧RPLND（2B类）。建议在CT扫描后4周内和标记物测定后7至10天内进行RPLND。对化疗后残余肿块的手术切除应考虑转诊到高容量医疗中心。

如果对化疗有部分放射影像学反应（通过残留肿块显示），且肿瘤标记物水平正常，则建议手术切除所有残余肿块（参见TEST-12）。如前所述，对化疗后残余肿块的手术切除应考虑转诊到高容量医疗中心。如果切除的组织中只有坏死的碎片或畸胎瘤，则应对患者进行监测。如果在残留肿块中发现胚胎、卵黄囊、绒毛膜癌或精原细胞瘤成分，则应给予2个周期EP化疗；紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂（TIP）；VIP；或长春花碱、异环磷酰胺和顺铂(VelP)。在这种情况下，所有的治疗方案都是首选的；然而，EP应该保留给低体积残留病变的患者。

对于化疗有局部放射影像学反应（残留肿块）且肿瘤标记物水平异常的患者，进一步的治疗应由肿瘤标记物动力学所决定（参见TEST-12）。如果肿瘤标志物水平升高并持续升高，NCCN专家小组建议进行完整疗程的二线化疗（参见TEST-F和下一栏“二线治疗”）。标记物水平升高但稳定的患者应密切监测。如前所述，标记物轻度升高并正常化的患者应考虑手术切除残余肿块并进行后续的术后处理。对初次化疗有部分反应和标记物水平异常患者的治疗，专家小组推荐转诊到高容量的医疗中心。

低、中、高风险非精原细胞瘤的随访

化疗后（有或无化疗后RPLND）的低、中、高风险非精原细胞瘤患者的长期随访包括病史和体格检查、血清肿瘤标志物评估、胸部X线片和腹部/盆腔CT扫描。这些检查的频率列于TEST-B的表8。对化疗不完全反应的患者需要比表中列出的更频繁的影像学检查。接受RPLND并发现为pN0疾病或pN1单纯畸胎瘤的患者，只需要在术后3、4个月进行1次CT扫描，然后根据临床诊断进行。在某些情况下，可以考虑用MRI代替腹部/盆腔CT。在此情况下，所有影像学检查都应增强扫描。胸部X线检查可用于常规随访，但在有胸部症状的患者中，首选CT增强扫描。

转移性生殖细胞肿瘤的二线治疗及后续治疗

二线治疗

一线治疗后病情复发的患者或对一线治疗没有持久完全反应的患者应接受二线治疗。如先前部分所述，对先前未接受过化疗的复发性疾病患者应根据其风险状况进行治疗。专家小组建议复发的非精原细胞瘤患者应在对该疾病诊疗更专业的医疗中心接受治疗。早期复发患者（在完成初次治疗后2年内）的二线治疗选择包括参加临床试验（首选）、常规剂量化疗或高剂量化疗（参见TEST-13）。如果给予化疗，在这种情况下，常规剂量和高剂量方案都是首选。常规剂量给药方案是TIP或VeIP。高剂量方案包括高剂量卡铂+依托泊苷，然后自体干细胞移植，或紫杉醇+异环磷酰胺，然后干细胞支持的高剂量卡铂+依托泊苷（参见TEST-F）。另外，如果复发肿块为单独、可切除的部位，也可以考虑手术挽救。睾丸癌存活者中有2%-3%发生晚期复发（初次治疗结束后2年）。如果复发性肿块是可切除的，NCCN专家小组倾向于对这些病人进行外科抢救。如果不能切除，化疗（常规剂量或大剂量）是首选。对于无法切除的晚期复发患者，也可以选择进行临床试验。

由于目前尚不清楚复发性疾病患者在二线治疗中大剂量化疗是否优于常规剂量化疗，因此NCCN专家小组建议对这些患者进行临床试验。一项正在进行的、随机的、国际III期试验（TIGER）将对复发性GCTs患者的二线常规剂量化疗和高剂量化疗进行比较。TIGER试验的基础是基于LouCh等的一项大型回顾性分析的结果，该研究表明就2年无进展生存率和5年OS而言，基于卡铂的大剂量化疗优于基于顺铂的常规剂量化疗（分别为50%vs28%，P＜0.；53%vs41%，P＜0.）。TIGER试验将随机选择基于顺铂的初次化疗后病情进展明确的患者，接受常规剂量的TIP或大剂量紫杉醇加异环磷酰胺，然后再加用干细胞支持的大剂量卡铂加足叶乙甙。OS是主要终点。次要终点包括无进展生存、反应率（有效率）、毒性、生活质量和生物相关性。该试验目前正在招募患者，非常鼓励参与（ClinicalTrials.govidenti?er:NCT）

转移性生殖细胞肿瘤二线治疗后的治疗

为了评估二线治疗后的反应，建议对胸部、腹部、骨盆和任何其他病变部位进行CT增强扫描。还应测定血清肿瘤标志物的水平。对二线治疗有完全反应且标记物水平正常的患者应接受监测。另外，一些患者可以接受保留神经的双侧RPLND（2B类），然后进行监测。对于二线治疗有部分反应（如CT扫描所显示的残留肿块）且标记物水平正常的患者，建议手术切除所有残留肿块，然后进行监测。对二线治疗有部分反应（残留肿块）而标记物水平异常的患者应根据肿瘤标记物的动力学进行治疗（参见TEST-14）。如果肿瘤标志物水平升高且持续升高，专家小组建议进行三线治疗（参见TEST-G及下一节“三线治疗”）。对于肿瘤标志物水平升高但稳定的患者应密切监测。对于肿瘤标记物轻度升高且正常化的患者，应考虑手术切除残余肿块，然后进行监测。

三线治疗

对于在一线和二线治疗后复发的患者，参加临床试验是首选的治疗选择（请参阅TEST-15）。另外，如果复发肿块位于单独可切除部位，以前接受常规剂量化疗的患者可以接受大剂量方案或者考虑进行手术补救。先前接受高剂量方案治疗的患者的替代方案包括常规剂量挽救化疗、手术抢救（如果是孤立部位）和微卫星不稳定/错配修复（MSI/MMR）检测（如果在高剂量化疗或三线治疗后病情进展）。对于复发较晚（二线治疗结束后2年）的患者，如果复发肿块可以切除，则首选的治疗方案是手术挽救。对于晚期复发患者，常规剂量或大剂量化疗（如果以前未接受）也是治疗选择。

为了维持最佳疗效并限制与治疗相关的毒性，在决定三线治疗方案时应考虑患者先前接受的化疗方案。如果以前从未接受过大剂量化疗，则是首选的三线治疗方案（请参阅TEST-G）。如果患者之前接受过大剂量化疗，则姑息性化疗是三线治疗的首选方案。此外，专家小组认为，在某些情况下（即对于高MSI/MMR缺失[MSI-H/dMMR]的肿瘤患者），帕姆单抗（派姆单抗或帕博利珠单抗）（pembrolizumab）免疫疗法是有用的。

对于强化预处理、顺铂耐药或难治性GCT患者，推荐的三线姑息性化疗方案是吉西他滨联合紫杉醇和/或奥沙利铂或口服足叶乙甙。推荐使用吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）是基于一项II期研究的数据，该研究调查了GEMOX对复发或顺铂耐药GCT患者的疗效和毒性。这些研究表明，GEMOX对于顺铂耐药的睾丸GCT患者是安全的，并且可能提供长期生存的机会。在II期研究中，吉西他滨和紫杉醇是另一种有前景的选择。随访结果显示，大剂量化疗后病情进展且未接受紫杉醇或吉西他滨治疗的患者长期无病生存。一项针对难治性GCTs患者的II期研究也发现吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇的联合治疗有效且毒性可接受。总有效率为51%，有5%的患者完全缓解。第二项研究也得出了类似的结果。此外，一项II期研究显示，大剂量口服依托泊苷单药对先前使用顺铂/依托泊苷联合治疗的患者有效。

Pembrolizumab是一种抗pd-1抗体，已获FDA批准用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，这些患者在之前的治疗后出现进展，且没有令人满意的替代治疗方案。这是有史以来第一个组织和部位不确定的适应证，其基于一项证明pembrolizumab对MSI-H/dMMR实体瘤有效的II期临床试验数据。在研究免疫治疗对睾丸癌疗效的唯一试验（II期）中，采用pembrolizumab治疗12名一线顺铂化疗和至少1种抢救方案（高剂量或常规剂量化疗）后进展的非精原细胞瘤GCTs患者。两名患者分别经历28周和19周的稳定病情，但没有看到部分或完全的反应。研究显示6例3级不良事件，但未报道免疫相关不良事件。因此，pembrolizumab耐受性良好，但在难治性GCTs中单药活性有限。然而，对于转移性或难治性睾丸癌患者，需要更大规模的pembrolizumabII期和III期试验，以充分评估该治疗的价值，尤其是在治疗MSI-H/dMMR睾丸GCTs方面。

脑转移的治疗

睾丸GCT发生的脑转移相对罕见，几乎只发生在非精原细胞瘤组织学患者中。脑转移的发生可能更常见于全身疾病负荷较高的患者；肺、肝和/或骨转移；血清β-hCG水平高（＞IU/L）；以及基于顺铂的化疗后复发的患者。睾丸GCTs脑转移患者的预后很差，50%的患者在诊断后1年内死亡。有其他不良预后因素的患者，尤其是那些有异时性脑转移的患者，预后更差。

在最近的一项回顾性分析中，Loriot等报道了先前接受化疗的高风险非精原性GCT患者的复发模式。平均随访4.1年后，发现32%的患者有脑转移的影像学证据。在这些患者中有54%的人大脑是唯一的进展部位，而19%的患者的大脑进展是第一个进展事件。此外，与BEP（12％）相比，以前接受大剂量化疗的患者的大脑累及更为常见（29％）。这些数据表明，睾丸GCT的脑转移可能比先前认为的更常见，通常是进展的唯一部位，而且可能更容易发生在先前接受高剂量化疗的高风险患者中。然而，目前还不清楚这种作用是否由于高剂量方案较低的脑部药物渗透性所致。

睾丸GCTs脑转移瘤的最佳治疗尚存争议，缺乏前瞻性试验的证据来指导治疗决策。因此，治疗决策通常基于机构偏好，这在一定程度上解释了这些患者接受治疗方式的巨大差异。NCCN指南推荐对脑转移患者进行基于顺铂化疗的主要治疗。也可考虑在化疗方案中增加放疗。如果有临床指征并且可行，则应进行脑转移灶的手术切除。

小结（Summary）

NCCN睾丸癌指南为精原细胞性和非精原细胞性睾丸GCT的成年患者提供了一种基于证据和共识的治疗方法。睾丸GCTs对基于铂类的化疗敏感，即使是转移性疾病，患者治愈率也很高。尽管大多数转移性GCT可通过化疗治愈，但一线化疗后20％至30％的患者会复发，并需要其他治疗策略。正在进行的国际TIGERIII期临床试验旨在确定大剂量或常规剂量的化疗对复发性疾病患者在二线治疗中是否更有效。尽管进行了补救治疗，但二线治疗后铂类难治性或复发性肿瘤患者预后非常差，没有有效的替代疗法。在这种情况下，靶向治疗的作用似乎有限，尽管需要更有力的临床试验来评估其治疗睾丸GCTs的价值。脑转移患者的预后仍然很差，缺乏前瞻性试验的证据来指导治疗决策。因此，NCCN专家小组鼓励转移性、复发性或铂难治性睾丸GCT的患者参与精心设计的临床试验，以研究新的治疗策略，从而使该疾病的治疗取得进一步进展。