头条白血病阶段的小细胞型间变性大细胞

本文作者为首都医科医院杨菁和张永红，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种少见的侵袭性T细胞淋巴瘤，具有肿瘤细胞体积大，呈明显的多形性，CD30强阳性等病理学特征。绝大多数患者间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性，且存在典型的染色体的易位t（2;5）（p23;q35）。大部分ALCL患儿对化疗敏感，预后良好。小细胞型ALCL与白血病阶段是ALCL预后不良的重要临床病理学标志。白血病阶段的ALK阳性的ALCL预后较差，多为小细胞型，较易和感染性疾病及其他小细胞肿瘤相混淆导致误诊。异基因造血干细胞移植对于小细胞型ALCL的疗效肯定，在治疗过程中应早做准备。白血病阶段的ALCL较为少见，只限于个例报告，病情进展快，化疗效果差，极易复发，还没有统一的治疗方案。因此，需要提高对白血病阶段ALCL的认识，对某些小细胞肿瘤需要进行CD30、ALK的组织学检查，特别是基因学检查，避免误诊。

1.病例介绍

患儿男，4岁，因“淋巴结肿大24d，发热10d收入我院。患儿入院前24d颈部淋巴结肿大，伴触痛，医院查血常规：白细胞（WBC）14.73×/L，血红蛋白（Hb）g/L，中性粒细胞比例72.9%，淋巴细胞比例17.4%，血小板（PLT）×/L，诊断为“淋巴结炎”，先后给予阿奇霉素，磷霉素，头孢哌酮等多种抗生素抗感染治疗，效果不佳，颈部肿物进行性增大。其后患儿出现高热，继续抗感染治疗仍无效，遂转至我院进一步接受诊断治疗。于门诊查血常规：WBC76.03×/L，Hb96g/L，中性粒细胞比例36%，淋巴细胞比例45%；颈部超声提示：颈前浅表淋巴结明显肿大合并周围软组织弥漫性炎症改变，以“发热伴淋巴结肿大待查”收入院。入院后立即进行了淋巴结活检，骨髓穿刺等检查。

入院查体：体温38.5度，血压90/60mmHg（1mmHg=0.kPa），呼吸频率25次/min，心率次/min，精神弱，面色略苍白，双侧颈部、锁骨上可触及数枚肿大淋巴结，大者5cm×6cm，活动度差，局部红肿，皮肤温度不高，有触痛。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。心音有力，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝肋下4cm，脾肋下4cm。双下肢未见水肿，肢端暖，神经系统查体未见异常。

实验室检查：血常规：WBC81.99×/L，HB92g/L，PLT×/L，C-反应蛋白（CRP）mg/L。生化：乳酸脱氢酶IU/L，肝肾功能正常，白蛋白29.6g/L。骨髓常规：增生活跃，粒系、红系细胞增生大致正常，巨核细胞未见减少，可见2%的肿瘤细胞。病理（淋巴结）：淋巴结淋巴窦明显扩张，淋巴滤泡消失，肿瘤细胞弥漫性增生浸润，细胞形态偏小，胞浆丰富，核呈类圆形或不规则，核染色质细，核分裂像多见，见图。免疫组化：CD30+，间变性淋巴瘤激酶（ALK）+（细胞核、浆均+），CD3+，上皮细胞膜抗原（EMA）+，CD56+，细胞增殖相关核抗原ki67（70%+)，CD68（部分背景细胞+），粒酶B（GranzymeB）（散在+），CD20-，与B细胞特异性激活蛋白Pax5-。结论：（右腹股沟淋巴结）T细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。单抗：56%骨髓有核细胞表达CD2、CD7、CD4、cCD3、CD99、CD25，部分细胞(9%)表达CD30、CD13、ki67，不表达T细胞受体（TCR）γ/δ、TCRα/β、CD8、CD3、CD1a、CD56、CD34、TdT、CD5，细胞中等偏小。结论：56%细胞为恶性偏成熟T淋巴细胞，可疑为间变性大细胞淋巴瘤白血病阶段。荧光原位杂交（Fish）：t（2；5）（p23；q35）/ALK-核磷酸蛋白（NPM）。细胞因子：白细胞介素（IL）-21pg/mL，IL-41.6pg/mL，IFN1.5pg/mL，TNF94pg/mL，均明显升高。

影像学检查：胸腹盆腔计算机体层摄影（CT）：肺内间实质浸润，间质改变为主，肝脾增大，肾形态饱满，腹腔内、腹股沟区可见多个淋巴结肿大。B超：双颈部多发淋巴结受累，双侧腮腺、颌下腺受累，腹腔多发淋巴结肿大，肝肋下5.6cm，脾肋下3cm，右肾实质内可见0.5cm×0.4cm小结节样低回声，考虑为肿瘤浸润。

2.治疗经过

患儿起病急，以发热、淋巴结肿大为主要临床表现，肝脾肿大，抗感染治疗无效，白细胞异常增高，分类以淋巴细胞为主，考虑不能排除恶性肿瘤，特别是淋巴瘤。入院后立即行淋巴结活检、骨髓穿刺等检查。病理结果显示，淋巴结结构破坏，可见细胞形态偏小的肿瘤细胞，免疫组化显示肿瘤细胞CD30+、ALK+、CD3+，FISH显示存在t（2；5）（p23；q35）/ALK-NPM易位，故ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤诊断明确，为小细胞亚型。根据患儿白细胞异常增高，单抗显示恶性偏成熟的T淋巴细胞占56%，故诊断为间变性大细胞淋巴瘤白血病阶段。

诊断期间，患儿高热，精神弱，呼吸促，心率升至次/min，肝肋下7cm，脾肋下6cm，明显低蛋白血症和水肿。WBC×/L，Hb7.5g/L，PLT×/L。监测IL-2、IL-4、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）均明显升高，考虑患者有明显高细胞因子血症，故化疗前进行了一次血浆置换，患儿体温降至38度，心率降至次/min，一般状况有所改善，随后按BCH-ALCL-方案进行化疗[1]。

第1天预处理方案：地塞米松（Dex）5mg/m2，d1~2；10mg/m2，d3-5；环磷酰胺（CTX）mg/m2，d1~2；三联鞘注[氨甲喋呤（MTX）+阿糖胞苷（Ara-C）+Dex]，d1。

第5天瘤灶评估：体温降至37.5度左右，一般情况好转，心率次/min左右，瘤灶缩小29%~64%，WBC50×/L，Hb86g/L，PLT×/L。治疗有效。

第6天AM1方案：大剂量MTX3g/m2，d1；异环磷酰胺（IFO）mg/m2，d1~5；依托泊苷-16（VP-16）mg/m2，d4~5；Ara-Cmg/m2，d4~5；长春碱（VBL）6mg/m2d1；三联鞘注d2。48h监测MTX浓度0.19μmol/L，略高，继续给予水化碱化及亚叶酸钙解救。

第14天患儿体温再次升高至39度，腹痛，腹泻mL/d，WBC8.1×/L，Hb76g/L，PLT33×/L，给予积极抗感染，丙种球蛋白输注，血液、血小板输注，补液纠正电解质紊乱等治疗。

第15天患儿仍有发热，但腹泻好转，但家长因经济原因放弃治疗出院。

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