沙利度胺治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

病例

患者，女，68岁，因反复双下肢水肿半年、胸闷加重半月，于年8月22日收住院。患者因无明显诱因反复出现双下肢水肿，医院，给予药物口服治疗，具体不详，症状改善不明显，于年8月初双下肢水肿较前明显加重，稍事活动就觉心慌、胸闷，并伴尿频、尿急及腹胀不适。

入院时查体：血压/80mmHg（1mmHg=0.kPa），全身皮肤黏膜无黄染，颈部、腋下、两侧腹股沟处可触及多个肿大淋巴结，最大约4.0cmX3.0cm，质硬，边缘尚清，活动欠佳，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心脏浊音界不大，心率96次/min，律齐，腹膨隆，未见胃肠型，肝肋缘下未触及，脾肋缘下2cm，质软，全腹无压痛及反跳痛，未扪及肿块，移动性浊音（-），双下肢重度凹陷性水肿。

血常规：白细胞计数（WBC）14.9x/L、红细胞计数（RBC）3.8x/L、血红蛋白（Hb）98g/L、中性粒细胞（N）0.、血小板计数(Plt)X/L；肝肾功能示：清蛋白30.5g/L，尿酸μmol/L，余正常。

查血清酶谱示：乳酸脱氢酶（LDH）U/L，酸性磷酸酶（ALP）97U/L，β2-微球蛋白8.2mg/L。

胸部CT示：血管旁、肺门旁及两侧腋下淋巴结肿大，其中气管前、腔静脉后淋巴结最大为2.5cmX1.7cm，肺主动脉窗淋巴结2.2cmX1.3cm,考虑淋巴瘤；两侧胸腔积液、心包积液、腹腔积液。

腹部B型超声检查示：腹腔内多发性低回声，肿大淋巴结，腹腔积液，肝脏轮廓增大，脾大，双侧输尿管上段轻度扩张伴双肾轻度积液及左肾结石。

骨髓穿刺示：粒系比例偏高骨髓象。行右颈部淋巴结病理活组织检查示：淋巴结2枚，直径分别为1.0、1.2cm，镜下可见分支状血管，周围见体积较大、胞质空亮的细胞及中等大小的异型淋巴细胞（图1），均示血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblasticTcelllymphoma，AITL）。

免疫组织化学示：CD20-，CD79a-，CD3+，CD43+，CD4+细胞远多于CD8+细胞，CD10部分阳性，Perforin个别阳性，TIA-1少数阳性，CXCL13片状阳性，CD30，LMP-1少数阳性，Ki-67：60%阳性，CD21和CD23示滤泡树突细胞阳性且围绕高内皮静脉，特染结果PAS示血管壁及周围阳性（图2a?2d），血管内皮生长因子（VEGF）阴性。

诊断：AITLW期。治疗过程：行CEOP方案（环磷酰胺mg第1天，表柔比星80mg第2天，硫酸长春新碱2mg第1天，醋酸泼尼松60mg第1天至第5天）化疗5个周期，至年12月9日。化疗1个周期后淋巴结明显缩小，胸腹腔积液及心包积液完全吸收，双下肢水肿消退，化疗2个疗程后的年10月15日胸部CT示纵隔淋巴结缩小。但年12月26日出现双下肢水肿，腹腔淋巴结增大，其中腹主动脉旁淋巴结最大为2.3cmX2.5cm，因患者一般状况差，且经济状况差，无法继续耐受强烈化疗，于年1月2日开始口服沙利度胺mg/次，1次/d，年3月27日复查CT示纵隔淋巴结无变化，腹腔淋巴结明显缩小，腹主动脉旁最大淋巴结0.9cmx0.9cm，LDH下降至正常，疗效评价部分缓解。年10月30日CT复查示气管旁淋巴结、肺、主动脉窗无变化，腹主动脉旁淋巴结最大为1.2cmx1.2cm，评价为持续稳定，年10月8日CT复查示纵隔淋巴结无变化，腹主动脉旁淋巴结最大为1.3cmX1.4cm，评价为持续稳定，于年10月9日将沙利度胺增加至mg/次，1次/d，生活能自理并能从事家务劳动。随访至年3月24日。现沙利度胺mg/次，1次/d，持续口服中，耐受良好。

讨论

AITL是起源于淋巴滤泡的辅助性T细胞，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%~2%，占外周T细胞淋巴瘤的15%~20%，AITL多见于60~65岁老年人，常有发热、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾大等全身症状，多伴有免疫功能异常，免疫组织化学实验显示B淋巴细胞趋化因子CXCL13的阳性率为93.3%，大部分患者诊断时已处于III-IV期。其发病可能与感染EB病毒的B细胞对T细胞的慢性抗原刺激有关，由于滤泡的辅助T细胞具有免疫调节功能，AITL患者通常表现为多克隆免疫球蛋白增高、发热、皮疹、自身免疫性溶血性贫血和免疫功能下降等临床表现，相关的预后因素目前尚无共识，文献中报道该疾病的预后因素包括：临床表现、AnnArbor分期、Hb水平、遗传学异常，NHL中得到广泛使用的国际预后指数（IPI）评分并不适用于AITL。

治疗方面只要包括传统的多药联合化疗，造血干细胞移植和免疫调节治疗；化疗方案为以蒽环类为主的联合化疗，如CHOP、VAP、COPBLAM、DICE等，大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）治疗AITL的完全缓解率可达45%~67%，5年总生存率可达44%，但移植后复发率高、继发第二肿瘤等诸多风险等尚无定论；异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是治愈AITL的有效措施，但移植相关死亡率高和缺乏大样本的随机对照研究。此外有学者报道干扰素、甲氨蝶呤+小剂量激素、环孢素A、维甲酸X受体激动剂如贝沙罗汀等均对其有一定疗效、近年来单克隆抗体如利妥昔单抗、贝伐单抗、阿仑珠单抗也在某些临床试验中使用。

国内外有学者报道沙利度胺应用于AITL，虽多为小样本或个案报道，但都取得很好的疗效，年Strupp等最早将其应用于AITL并获得完全缓解，年Dogan等报道1例78岁AITL患者一线使用沙利度胺取得持续缓解；Ramasamy等报道1例在应用多方案化疗+阿仑珠单抗治疗后复发患者被给予地塞米松40mg第1天至第4天联合沙利度胺mg/d维持治疗，取得长达28个月缓解。Gottardi等年报道1例经多方案化疗并行ASCT后患者，口服沙利度胺mg/d，1个月后取得影像学和生物学缓解并维持7个月，后因严重的周围神经病变减量并停用1个月后病情进展死亡；国内秦燕等报道2例经多次治疗后使用沙利度胺的AITL患者，其中1例获得完全缓解，并获得持续缓解6个月以上。

沙利度胺又名反应停，是一种合成谷氨酸衍生物，目前沙利度胺已经在多个临床试验中应用于如多发性骨髓瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中，并取得了一定的效果，沙利度胺可以通过阻断肿瘤细胞刺激VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及其他多个促血管生成因子表达的信号途径，进而抑制肿瘤患者体内血管内皮细胞的增殖；同时沙利度胺还可以通过调节细胞迁移和黏附相关因子的表达，进一步阻碍新生血管的生成。促血管在AITL表达上升早已被证实，VEGF在AITL中高表达是导致肿瘤组织中血管明显增生的关键因素。有学者发现VEGF-A在AITL的肿瘤性细胞和血管内皮细胞高表达，这与血管特别是高内皮血管增生有关，也与AITL结外侵犯和预后不良有关。

本例患者分期较晚，一般状况差，难以忍受强烈化疗，仅口服沙利度胺获得长期、持续缓解，该患者治疗的经过提示沙利度胺可作为单药或联合其他药物为老年性复发或难治AITL的治疗提供一种有效、安全、价格低廉的选择，其具体机制及临床疗效仍需进一步深入研究。

来源：白血病·淋巴瘤

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