201602011以肾病综合征为主要

陈晓风,张建春,王素霞,等.以肾病综合征为主要临床表现的骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变一例［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(2)：93-95.

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是浆细胞异常增生的恶性疾病，侵犯全身各组织、器官，以骨骼损害、贫血、肾脏病变、免疫功能异常和高钙血症最为突出［1］。因骨髓瘤细胞的增生程度和浸润范围不一，合成分泌单克隆异常免疫球蛋白的种类及数量不同,受累的脏器和受累的程度各异，导致本病临床表现复杂多样。MM肾脏损害较常见，其肾脏损害的临床表现同样呈现多样性，有时可呈首发表现。MM肾脏损害包括：骨髄瘤管型肾病（myelomacastnephropathy），AL型肾淀粉样变，轻链沉积病、重链沉积病(少见)、轻重链沉积病(少见)，代谢紊乱肾损害(高钙血症、高尿酸血症)，高黏滞血症(高球蛋白血症)、肾静脉血栓，慢性肾小管损伤，肾组织浆细胞浸润，肾盂肾炎等。上述MM肾脏损害的多样性，如对其认识不足，易导致漏诊、误诊，从而错失治疗良机。我科近期收治了一例以肾病综合征为主要临床特点，同时伴免疫球蛋白显著降低、白细胞减少和贫血等临床表现的患者，经行血、尿蛋白固定电泳及骨髓穿刺和肾穿刺病理活检,明确诊断为MM(λ轻链型)、骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变。现报道如下。

患者，女，45岁，以双下肢轻度水肿6个月，乏力、恶心3个月于年1月11日收入我科。患者于年7月无明显诱因发现双下肢轻度水肿，医院，化验尿蛋白1+，潜血1+，血常规、肾功能正常，当时血压正常(具体不清)，诊断为“肾小球肾炎”，给予“肾复康、百令胶囊”等治疗，治疗3个月无显效自行停服。年9月于当地口服中药汤剂治疗，因出现乏力、恶心而停用，后自服保健品（具体不详），多次复查尿蛋白1+，尿潜血1+～2+，尿比重在1.～1.之间。入院前20d出现感冒、发热（最高38.8℃），医院化验血红蛋白g/L，肾功能正常，尿蛋白1+，潜血-。给予输注“青霉素类药物”10余天，感冒症状缓解。为进一步治疗入住我院。患者发病过程中无尿频、尿急、尿痛、无皮疹、关节痛，无脱发、畏光、面部红斑，无尿量减少。既往史：20年前曾有“甲亢”，口服“他巴唑”治疗2年余，其后曾多次复查甲功五项均正常。否认高血压、糖尿病、心脏病史。否认肝炎、结核等传染病病史。

查体：体温36.4℃，脉搏80次／min，呼吸20次／min，血压／70mmHg（1mmHg=0.kPa）贫血面容，全身皮肤粘膜无黄染、皮疹、出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。颜面无水肿，心、肺、腹部无异常，双下肢轻度水肿。

入院后检查:血常规：白细胞:2.68×/L，红细胞:2.87×/L，血红蛋白:87g/L，血小板:×/L；尿分析：蛋白1+，潜血-，尿比重1.；血生化：总蛋白37.2g/L，白蛋白25.5g/L，葡萄糖4.01mmol/L，总胆固醇2.23mmol/L，甘油三脂0.37mmol/L，尿酸.57μmol/L，尿素氮2.29mmol/L，肌酐59.7μmol/L，二氧化碳结合力28.5mmol/L，谷氨酸转氨酶38.2U/L，门冬氨酸氨基转移酶46.1U/L；免疫学检查：免疫球蛋白A0.01g/L（0.87～1.78g/L），免疫球蛋白G4.01g/L（8～16g/L），免疫球蛋白M0.07g/L(0.5～2.2g/L),C30.16g/L(0.8～1.6g/L),C40.19g/L(0.1～0.4g/L)；抗链球菌溶血素O测定:0.88IU/ml，类风湿因子(定量):11.8IU/ml；凝血机制：血浆凝血酶原时间：18.6秒，血浆纤维蛋白原1.07g/L，血浆D-二聚体51ng/ml。甲功五项：促甲状腺激素1.51uIU/ml，总T30.49ng/ml，总T47.73μg/dl，游离T31.28pg/ml，游离T41.12ng/dl；抗甲状腺球蛋白抗体:0.5IU/ml，抗甲状腺过氧化酶抗体:13.68IU/ml；抗核抗体及抗核抗体谱15项均阴性。乙型肝炎及丙型肝炎病毒相关检查均阴性。肿瘤标志物（TSGF、CA、CA等）阴性；尿蛋白电泳：肾小管型蛋白33.5%，白蛋白66.5%，球型蛋白0；2次24h尿蛋白定量测定分别为10.2g和13.0g；血清免疫固定电泳λ链阳性，尿免疫固定蛋白电泳λ链阳性。双肾：左肾大小约：11.6cm×4.4cm，右肾大小约11.5cm×1.6cm，实质厚约1.5cm，双肾形态、结构、回声未见明显异常；双肾血管无异常。心电图：窦性心律，正常范围心电图。胸部X线检查无异常；头颅正侧位片及骨盆正位片检查：额、顶骨多发透亮区，呈穿凿样改变；左侧髂骨翼低密度影，右侧股骨颈密度不均。骨髓穿刺示：浆细胞异常增生，以中晚幼细胞为主，骨髓瘤细胞大于32%，其大小不一。血涂片红细胞呈緍钱样排列。肾脏病理检查（医院病理号-）：免疫荧光：4个球，IgG-，IgA-，IgM-，C3-，Clq-，FRA-，Alb-，k±，λ++。光镜：肾穿刺组织可见35个肾小球。肾小球系膜和基质轻度节段增生，基底膜节段性空泡变性。肾小管上皮颗粒变性，灶状萎缩，管腔内可见大而致密、分层有断裂的浓稠蛋白管型其周伴单核细胞浸润和部分轻度纤维化（图1A、B），小动脉管壁增厚。电镜：肾小球基底膜缺血皱缩，上皮足突广泛融合(图1C)，未见电子致密物和紊乱排列的细纤维丝样结构，肾小管上皮空泡变性。肾间质少量淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。符合骨髓瘤肾病伴肾小球微小病变。结合实验室检查、x线、骨髓穿刺及肾脏病理检查，临床诊断为：MM肾损害(λ轻链型)、肾病综合征，肾脏病理诊断为：MM管型肾病伴肾小球微小病变。

讨论MM肾脏损害在临床上较常见，而骨髓瘤肾病是MM最常见和严重的并发症，骨髓瘤肾病又称为骨髓瘤管型肾病，约5%～10%患者可能狭义的发生严重急性肾损伤(AKI)并需行肾脏替代治疗［2-3］。骨髓瘤管型肾病占需行肾脏替代治疗的MM肾脏损害的90%［4］。骨髓瘤管型肾病的发病机理主要是MM中异常的浆细胞克隆性增生，产生大量单克隆轻链蛋白远远超过近端肾小管的吸收能力，到达远端肾小管，在酸性环境和脱水状态与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白。该管型大而稠密、中有裂隙，其周围常伴炎性细胞及多核巨细胞，阻塞远端肾小管，引起肾小管间质损害。除骨髓瘤管型肾病外，多发性骨髓瘤肾损害中10％～15％病理改变为AL型肾淀粉样变及单克隆免疫球蛋白沉积病，其中较为常见的是轻链沉积病，该二种病变均主要累及肾小球，临床上常表现为大量蛋白尿和肾病综合征［5］。

经过长期的临床实践，MM的治疗得到不断规范和补充，骨髓瘤的治疗关键是降低血液中异常球蛋白的浓度，化疗是本病的主要治疗手段。治疗方案及原则为［6］：

1.常规化疗方案：(1)MP方案：即美法仑（melphalan，M）加泼尼松（prednisone，P）方案。对于大多数不准备行大剂量化疗的患者为初治的首选方案。(2)以烷化剂为基本药物的联合化疗方案：这些方案一般都有环磷酰胺和美法仑再联合以下两种或两种以上药物：长春新碱，泼尼松，多柔比星和卡莫司丁。多药联合方案比单用烷化剂效率提高，但无明显生存优势，在不准备大剂量化疗的患者可以考虑作为MP方案的替换。拟行大剂量化疗者，采集干细胞前不应用含烷化剂方案。(3)VAD及相关方案：长春新碱(vincristine，V)、多柔比星（阿霉素，adriamycin，A）连续输用4d，同时联合大剂量地塞米松(dexamethasone，D)，4周重复治疗。VAD能迅速降低肿瘤负荷，不损伤造血干细胞，有肾功能减损时无需调整剂量。(4)大剂量地塞米松：对细胞毒性化疗禁忌及肾功能衰竭患者适宜以大剂量地塞米松为初治治疗。

2.大剂量化疗联合干细胞移植方案：自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存期和无事件生存率，是适合移植患者的标准治疗。清髓性异基因造血干细胞移植可在年青患者中进行，常用于难治复发患者。

3.干扰素：作为常规化疗后或大剂量化疗后平台期治疗。

4．靶位治疗：改变骨髓中肿瘤细胞赖以生存的微环境，阻止或影响骨髓瘤细胞归巢、定位骨髓，从而达治疗目的。(1)沙利度胺：在MM治疗中取得的成功，使近20余年治疗MM方面取得较好的进展，主要用于难治性或复发性MM。无效者可联合应用地塞米松。(2)蛋白酶体抑制剂硼替佐米：作为第一代蛋白酶体抑制剂，在改善MM的缓解率及预后方面发挥了极其重要的作用，但其较高的周围神经毒性及耐药问题仍是困扰治疗的难题之一。随着第二代蛋白酶体抑制剂药物进入临床试验，并取得令人鼓舞的结果，这些问题有望得到解决。

5.抗CD38单克隆抗体治疗：因MM患者对其反应率高并且持久，该药已成为治疗复发、难治性MM的首个具有突破性治疗标志的单克隆抗体。

随着靶向药物研究的逐渐深入，MM的治疗策略也在不断演变，靶向药物与传统化疗药物联合以及不同作用靶点的靶向药物之间联合，将会是未来MM治疗的发展方向［7］。

骨髓瘤肾病临床表现复杂多样，一些临床症状缺乏特异性，部分患者因突出的合并症而掩盖原发病，甚至最初表现为蛋白尿、肾功衰竭，而后才表现为骨髓瘤的全身症状，故仅依据某一临床特点，不认真分析、全面考虑和深入检查，而易导致误漏诊和贻误正确的治疗。本例患者为中年女性，发病时无明显诱因发现双下肢轻度水肿,蛋白尿和血尿,当时血常规、肾功能正常，血压正常，在外院曾多次被诊断为“肾小球肾炎”，治疗效果不佳。4个月后来我院检查显示病人肾功能仍为正常，但发现有以下特点：（1）以肾病综合征（血浆白蛋白25.5g/L，尿蛋白定量10.2～13.0g/24h)为主要临床表现；（2）多次测尿蛋白定性1+，与24h尿蛋白定量不相匹配；（3）尿蛋白电泳显示肾小管性蛋白(小分子蛋白)占33.5%的极高比例；（4）病情进展速度快，并出现与肾功能不符的贫血(Hb87g/L)和白细胞降低(2.68×/L)；（5）血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均极度降低。鉴于患者以上特点，我们随即给病人进行了血、尿免疫固定电泳检查，均显示单克隆λ阳性；骨髓象显示：骨髓中浆细胞大于32%，骨髓瘤细胞大小形态不一，以中晚幼骨髓瘤细胞为主；颅骨X线呈现边缘清楚穿凿样溶骨改变。进一步肾活检，结合电镜检查，病理改变为“骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变”。上述检查结果符合轻链型(λ型)多发性骨髓瘤，骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变。

在临床上，当出现以肾病综合征为表现的MM时，常提示肾小球出现病变，多见于肾淀粉样变或轻链沉积病引起，本例患者经肾活检病理学检查(光镜、免疫荧光和透射电镜)，已排除AL型肾淀粉样变和轻链沉积病，诊断为以肾病综合征为主要临床表现的骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变。至今，尚未见MM患者同时具备骨髓瘤管型肾病和微小病变肾病的病理改变，临床上主要表现为肾病综合征的病例报告。骨髓瘤管型肾病与微小病变肾病究竟有否因果关系，抑或是偶然重迭目前尚不清楚，须进一步研究。但对多发性骨髓瘤患者有大量蛋白尿和肾病综合征，切忌一成不变的常规归属于AL型肾淀粉样变或轻链沉积病，而应深入覌察、分析病理改变和临床资料，得出合理正确的诊断和治疗方案。该病人明确诊断后转入外院治疗，近日回访，患者反馈初始曾行硼替佐米+地塞米松方案，后改为硼替佐米+地塞米松+阿霉素方案，无法提供详细的治疗剂量和疗程，患者目前病情稳定。

在分析该患者临床表现及实验室检查时有以下特点值得引起重视：(1)尿蛋白电泳以大量小分子蛋白(肾小管型蛋白为33.5%)为主：因骨髓瘤肾脏损害时肾小球滤过的过多的轻链蛋白，超过近端肾小管最大重吸收能力形成大量小分子的溢出性蛋白尿。(2)患者多次测定尿蛋白定性（1+）与定量(10g/24h)及尿蛋白电泳（白蛋白:66.5%）不匹配：因尿蛋白定性检测采用的是干化学法，虽然具有简便、快速、易操作的优点,但此方法利用指示剂蛋白质误差原理，对白蛋白敏感，对球蛋白的反应能力较弱（对球蛋白的敏感性仅为白蛋白的1/～1/50），对单克隆轻链蛋白、肌红蛋白、黏蛋白等一般不呈阳性反应［5，8-9］。再者，当尿蛋白浓度6g／L也可以显示(弱阳性)或假阴性反应［10］。另一方面，尿蛋白电泳蛋白质的电泳迁移率仅仅反映蛋白质亚基相对分子量的差别，可区分尿中不同蛋白的组分，能将尿中蛋白质进一步区分为肾小球性蛋白和肾小管性蛋白，但不能够定量的检测蛋白质的含量［11-12］。本患者病理为骨髓瘤管型肾病合并肾小球微小病变，临床表现尿蛋白定性和定量不相匹配的原因，是因患者尿中含大量小分子的轻链蛋白影响，还是因尿蛋白定性的检测结果受到许多外来因素以及尿蛋白浓度的影响，有待进一步研究。(3)血免疫球蛋白显著降低：该患者IgG、IgA、IgM均显著减低可能与产生单克隆λ轻链浆细胞异常增生，而使正常免疫球蛋白的合成被严重抑制所致。(4)该例患者病理上表现为骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变，而临床上表现为肾病综合征：当MM肾损害患者出现大量蛋白尿或肾病综合征(NS)时提示病变累及肾小球，除应认真常规排除有无肾淀粉样变和轻链沉积病引起的肾小球病变的可能外［5,8,13-14］，该患者肾活检病理提示多发性骨髓瘤肾损害合并肾小球微小病变导致肾病综合征，应引起重视。

综上所述，MM肾病的临床表现复杂多样，在临床工作中要认真、全面分析病情，思维不能局限于本专科问题，忽略对其他专科异常结果的分析。在临床如疑有MM及其肾损害的中、老年患者，应行尿蛋白电泳及血、尿免疫固定电泳，医学影像科检查及骨髓穿刺检查，有肾脏受累者应行肾脏病理检查。同时诊断中应扩展思维方式，注意骨髓瘤肾病合并其他肾小球疾病的可能性，以尽早明确MM及其肾损害的类型，及时、合理诊治，提高患者的生活质量，延长患者的生存期。

参考文献（略）

陈晓风,张建春,王素霞,等.以肾病综合征为主要临床表现的骨髓瘤管型肾病伴肾小球微小病变一例［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，5(2)：93-95.

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