胃癌腹膜转移治疗进展

作者：梁军教授

单位：医院肿瘤科

一、手术治疗

#转移性胃癌患者往往失去手术机会，临床上仅予最佳支持治疗或无治疗禁忌的情况下行化疗。但手术并非绝对禁忌，而是受患者体力状态、有无严重并发症及患者治疗意愿等多方面因素影响。#

（一）姑息性胃切除手术

姑息性手术如胃空肠吻合术和空肠造口等在缓解患者症状、改善生活质量等方面仍有疗效，在一定程度上能预防梗阻、穿孔和出血等并发症的发生，并可能带来生存获益。Lin等的研究显示，姑息性胃切除对比非切除手术对胃癌腹膜转移患者有显著生存获益，3年生存率分别为12.3％和0，联合化疗能最大化生存获益效果。

（二）减瘤术和腹膜切除术

相比姑息性手术，减瘤术和腹膜切除术在治疗上更加积极。Pestieau等认为减瘤术后无残留癌结节或残留癌结节直径小于2.5mm者为CC-0/1切除，残留癌结节直径大于2.5mm为CC-2切除。Glehen等为胃癌腹膜转移患者行减瘤术联合术中腹腔热灌注化疗，获CC-0/1切除较CC-2切除能显著延长生存时间。中位生存期分别为21.3月和6.1月，5年生存率为分别为29.4％和0。多因素分析显示，完全减瘤是其独立预后因素。但由于减瘤术是较为激进的操作，广泛切除腹腔内癌灶，与腹腔化疗联合的治疗相关并发症发生率和死亡率高达21.5％和4.8％。因此，在施行减瘤术前应充分评估患者的体力状况、腹腔肿瘤指数（PCI）、胃癌腹膜转移分级等量化指标及完全减瘤可能性，筛选出最可能获益的患者。

二、化疗

（一）腹腔化疗

将化疗药直接作用于腹膜表面病灶及腹腔内游离癌细胞，相比全身化疗显著提高了药物曲线下面积。YanTD等开展的一项Meta分析共纳入～年的5项临床研究，结果发现，腹腔热灌注化疗（IPCH）和早期腹腔化疗显著提高患者生存。尽管如此，化疗药物在腹膜的作用深度仅1～2mm，其疗效易受腹腔粘连和癌灶大小深度等影响，因此腹腔化疗常与减瘤术联合应用。目前正在开展的随机Ⅲ期GASTRIPEC研究共纳入例胃癌或胃食管连接部癌伴腹膜转移患者，接受术前化疗和减瘤手术，后随机分为对照组和术中温热腹腔化疗（HIPEC）组。该研究将有助于明确HIPEC联合系统化疗、胃切除和细胞减灭术对胃癌腹膜转移的作用。此外，研究表明，由于腹膜-血浆屏障的存在，大分子药物如紫杉醇腹腔灌注能在腹腔内维持较高的药物浓度，可以更有效的针对腹膜转移肿瘤。ASCO报道的Ⅰ/Ⅱ期临床研究证实，XPID方案（卡培他滨、顺铂全身化疗+多西他赛腹腔灌注）治疗胃癌腹膜转移有效且安全性可控。

（二）广泛腹腔灌洗联合腹腔化疗

广泛腹腔灌洗基于极限稀释法，反复大范围灌洗腹腔。研究显示，胃癌患者腹腔灌洗液细胞学阳性率在D2淋巴清扫术后较开腹时显著升高，而施行广泛腹腔灌洗7～8次后，应用RT-PCR已检测不到灌洗液中游离癌细胞。KuramotoM等开展的前瞻性研究将88例腹腔脱落细胞学检查阳性（CY+）且无肉眼腹膜转移（P-）的胃癌患者随机分为三组：手术加广泛腹腔灌洗加腹腔化疗组、手术加腹腔化疗组及单纯手术组。结果显示，广泛腹腔灌洗组的5年生存率为43.8％，远高于其他两组（分别为4.6％和０），且其腹膜复发率远低于其他两组，分别为40％、80％及90％。广泛腹腔灌洗操作相对安全，对清除腹腔游离癌细胞有显著效果，可将其作为胃癌腹膜转移的预防性治疗。

（三）全身化疗

SasakoM等开展的ACTS-GC研究共纳入例胃癌患者，其中例单纯手术，例术后口服S-1行辅助化疗。结果显示，较单纯手术组，S-1辅助化疗降低31%的腹膜转移风险。对于腹腔细胞学阳性（CY+）的胃癌患者，KoderaY等开展的Ⅱ期临床研究结果显示，术后口服S-1化疗，患者的OS为天，PFS为天，2年生存率47%。OsuglH等开展的临床研究结果显示，口服S-1化疗较静脉滴注5-FU，OS分别为天和天，P=0.。年版JGCA指南建议，对于CY+的胃癌患者，原发肿瘤切除术后口服S-1辅助化疗。此外，以S-1为基础的联合化疗亦显著降低胃癌患者的腹膜转移风险。SPIRITS研究中S-1联合顺铂、G-SOX研究中S-1联合奥沙利铂及START研究中S-1联合多西他赛分别降低48%、16%和14%的腹膜转移风险。

（四）腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂

应用高分子骨架及膜层技术将氟尿嘧啶等化疗药物有机包裹结合可以有效控制药物在腹腔内的缓慢释放，植入用缓释放氟尿嘧啶在腹膜的药物渗透扩散半径约3～5cm，并可维持有效药物浓度h，有利于控制腹膜及其手术野的亚临床转移灶。此外，所释放的药物分子还能通过门静脉系统吸收入血，达到全身性辅助治疗目的。刘洪敏等对例进展期胃癌患者进行研究，术中植入氟尿嘧啶缓释剂（64例）与对照组（60例）比较，缓释剂治疗组3年生存率为64.3%，明显高于对照组42.4%，P0.05。另一项纳入7项研究，共计例胃癌患者的Meta分析也证实，植入组术后并发症发生率与对照组无明显差异，但术后1～3年的腹膜转移复发率却明显低于对照组。

三、分子靶向治疗

#随着肿瘤分子研究的深入，分子靶向治疗正成为肿瘤个体化治疗的重点。针对胃癌腹膜转移的分子靶向治疗的探索主要包括抗VEGF、抗HER-2、抗EGFR和抗EpCAM。#

（一）卡妥索单抗（Catumaxomab）

一种抗CD3和上皮细胞黏附分子（EpCAM）的三功能大鼠/小鼠杂交单克隆抗体，其Fc区段第三个功能结合点可通过Fcγ受体和免疫辅佐细胞相互作用。研究表明，腹腔注射catumaxomab是控制胃癌腹水有效的治疗手段，安全性良好。

（二）曲妥珠单抗

HER-2在胃癌中的阳性率为20%～30%，年一项前瞻性多中心随机临床研究即ToGA研究显示，HER-2阳性进展期胃癌或胃食管接合部癌对曲妥珠单抗耐受良好，对比单纯化疗，曲妥珠单抗联合一线化疗有显著生存获益，中位生存期分别为13.8个月和11.1个月，且HER-2高表达者生存期更长为16个月。然而Imano等报道胃癌腹膜转移灶的HER-2阳性率仅为3%，低于原发灶，提示针对HER-2的靶向治疗药物对胃癌腹膜转移的总体获益可能受限。

（三）贝伐珠单抗

抗血管生成是肿瘤治疗的重要方向，VEGF在诱导血管形成和增加毛细血管渗透性中起着重要作用，与肿瘤生长、侵犯及转移相关。年的一项试验显示，贝伐珠单抗联合化疗对进展期胃癌无总体生存延长（12.1个月vs10.1个月），仅无进展生存期（6.7个月vs5.3个月）和总体反应率（46.0%vs37.4%）差异有统计学意义。关于VEGF表达与胃癌腹膜转移的关系意见不一。Takahashi等认为胃癌肝转移患者的VEGF表达水平强于腹膜转移者，Kitamura等研究发现血清VEGF水平与胃癌患者的腹膜转移无明显相关性，Aoyagi等研究发现VEGF评分与胃癌腹膜转移密切相关。抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在小鼠移植瘤腹膜转移模型中取得较好的疗效。贝伐珠单抗在非胃癌恶性肿瘤腹膜转移治疗的临床疗效亦得到多项临床研究的证实。

综上，胃癌腹膜转移患者预后较差，应根据不同的临床类型区分不同的治疗模式。多学科联合治疗，尤其减瘤术联合多种腹腔化疗，可使胃癌腹膜转移患者显著获益。靶向治疗药物有可能为胃癌腹膜转移患者提供更广阔的个体化治疗思路。

TIPS：

世界范围内，胃癌发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌，是人类第四大恶性肿瘤。胃癌是癌症死亡的最主要原因之一，约占所有癌症死亡的10％以上。

胃癌腹膜转移常被认为是胃癌的终末阶段，发生率较高，缺乏早期诊断，预后极差。腹膜转移是晚期胃癌第一位的死亡原因，5年生存率仅8.3%。大量文献报道显示，对T3或T4患者，在施行胃癌根治性手术时，有10％～20％的患者业已存在腹膜的微小转移灶，进展期胃癌R0根治术后超过50%的患者发生腹膜转移。由于初期多为微转移，从腹腔脱落细胞学检查阳性（CY+）至形成明显的腹膜转移灶需6～8个月的时间，且CT、超声内镜和18F-FDG-PET等检查对腹膜转移癌的敏感性均较低，致早期诊断困难。因此，进一步提高对胃癌腹膜转移重要性的认识，采取积极有效的预防与治疗措施，对进一步改善胃癌患者预后有着极其重要的临床意义。

研究表明，胃癌腹膜转移的发生主要与患者年龄≤50岁、肿瘤直径大于4cm、弥漫浸润、分化差的病理类型、浆膜侵犯、淋巴结转移及全胃切除术等相关。此外，腹腔内游离癌细胞（FCC）的存在也是导致术后腹膜复发转移及影响患者生存的独立危险因素。T1～2N0和T3～4/N+的患者FCC阳性率分别为4%和25%，NCCN指南建议对高危组患者（T3～4/N+）行腔镜探查及腹腔灌洗液细胞学检查。对于胃癌腹膜的转移复发单纯手术常无济于事，在缺乏有效药物治疗的情况下，关键是要采取积极的预防措施。晚期胃癌腹膜转移患者的治疗为姑息性，应采取综合性治疗方案，争取较好的疗效。

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