进展原发性乳腺恶性淋巴瘤诊疗新进展
2018-12-28 来源：本站原创 浏览次数：次本文原载于《国际外科学杂志》年第2期
恶性淋巴瘤是指原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。根据瘤细胞形态、免疫表型和分子生物学特点，可将其分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin7Stymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non—Hodgkin’Slymphoma，NHL)。乳腺恶性淋巴瘤属于结外淋巴组织恶性肿瘤，可分为两类：一类是乳腺恶性淋巴瘤，属全身性病变的一部分既继发性乳腺淋巴瘤；另一类是尚仅局限于乳腺的淋巴瘤，又称原发性乳腺恶性淋巴瘤(Primarybreastmalignantlymphoma，PBL)。PBL占乳腺恶性肿瘤0．04％一0．5％，占NHL的0．38％～0．7％，占淋巴结外淋巴瘤的1．7％～2．2％。PBL术前诊断困难，病情发展快，恶性程度高，预后差，并且发病率低，治疗方法尚未统一，所以需进行单独研究。
1病理改变及组织分型1．1病理改变
乳腺腺体周围组织与淋巴瘤浸润之间的关系在每个病例中差异很大。部分病变主要位于皮下组织，仅少部分位于腺体内；部分病变区内见大量残存的导管和小叶被包埋在淋巴瘤细胞之间，两者分界明显；部分病变可见导管不同程度受累；少部分病例由于淋巴瘤细胞的过度增生可导致导管结构几乎分辨不清，有时只能通过上皮细胞角蛋白免疫染色进行鉴别。在一些病例中，淋巴瘤细胞可形成与浸润性小叶癌相似的镜下索状结构。仅通过常规染色切片而不采用免疫组化方法，可能会被误诊为乳腺癌，特别是容易误诊为浸润性小叶癌或髓样癌。原发性乳腺恶性淋巴瘤的生物学行为表现与其他部位发生的同类同病程阶段的淋巴瘤大致相同。
1．2组织分型
根据WHO最新分类，大多数PBL的组织类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DiffuselargeBcelllympho—ITta，DLBCL)(占PBL总数的56％～84％)，DLBCL型PBL在过去的文献中常命名为网状细胞肉瘤，组织细胞淋巴瘤或淋巴肉瘤。其他少数PBL组织分型有：黏膜相关淋巴组织(Mucosaassociatedlymphoidtissue，MALT)型结外边缘区B细胞淋巴瘤(占PBL总数的9％～28％)Ho；滤泡性淋巴瘤(占PBL总数的10％一19％)；Burkitt淋巴瘤(占PBL总数的6％)；B或T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤以及极少数T细胞淋巴瘤等不同类型。
2临床表现及病情分期2．1临床表现
PBL的发病年龄在10～84岁，绝大多数为女性，男性发病极为少见，一般原发性乳腺淋巴瘤多为单侧单发，但单侧多发、双侧发生也有发生。肿块生长迅速、边界清楚、质韧、活动度可、与皮肤无粘连，肿块皮肤可出现青紫色改变，但少见乳腺癌皮肤侵犯导致的乳头凹陷及溢液。一般无明显发热，体重减轻，盗汗等全身症状，可能I、Ⅱ期的PBL处于疾病的早期阶段，如病情继续发展可表现为体表淋巴结，纵隔淋巴结肿大，肝、脾及腹腔淋巴结肿大。
2．2病情分期
按照AnnArbor(年)提出的淋巴瘤临床分期：I期局限于乳腺；1I期局限于乳腺及同侧腋窝淋巴结；Ⅲ期累及乳腺及横膈两侧淋巴结；IV期乳腺及淋巴结外与淋巴结相关或非相关组织中均有肿瘤存在。因此PBL是属于临床为I期、Ⅱ期淋巴瘤。
3诊断标准年Wiseman和Liaoo提出了PBL的诊断标准，该标准被后来的学者所公认并一直使用，包括：(1)乳腺肿块病理学(或细胞学)证实为恶性淋巴瘤浸润；(2)无同时存在的广泛播散；(3)无其他部位淋巴瘤病史；(4)乳腺是其首发部位，同时或以后可有同侧腋窝淋巴结转移；(5)患者无纵隔淋巴结肿大，肝、脾及腹腔淋巴结正常，骨髓穿刺结果正常。
4诊断及术前评估4．1超声诊断
超声对乳腺疾病有较好的诊断价值，对乳腺癌的诊断准确率达80％以上，可是对PBL却很难作出正确诊断。PBL超声表现为单发或多发的低回声不规则、不均匀结节、内部可以有丝网状结构、后方回声增强、内部血流较丰富、常伴有同侧腋窝淋巴结肿大[8]。
4．2X线诊断
PBL在乳腺x线钼靶摄影及CT中的表现虽然也无特异性，但有一些征象可供诊断时参考。(1)多数肿块较为光滑或部分光滑，而周围较少浸润；(2)一般肿块密度较均匀，无钙化及毛刺，无漏斗及皮肤凹陷等。乳腺癌x线片上可偶有微小钙化[91；(3)大部分病灶为密度中等，可高于周围腺体的密度，但不如乳腺癌密度高。CT扫描能真实反应肿块的密度，对鉴别诊断有帮助；(4)当乳腺恶性淋巴瘤侵犯皮肤时，则表现为皮肤增厚，但没有凹陷。增厚的皮肤范围广泛，与乳腺癌局限性皮肤增厚伴凹陷有所不同。
4．3病理诊断及术前评估
细针针吸细胞学检查，空芯针活检组织学检查，麦默通组织学检查及切除活检对鉴别诊断有一定帮助，但明确诊断仍需石蜡病理免疫组织化学检查或流式细胞技术检查。很多患者快速冰冻结果只诊断为恶性肿瘤，待免疫组化检查后确诊。出现此种情况可能与穿刺者经验或取材不够以及病理科医师的经验有关。因此，从事乳腺方向的临床医师当看到回报结果为以上内容时应想到有乳腺淋巴瘤的可能，应暂停扩大手术范围，待免疫组化结果回报后再做进一步恰当治疗。当PBL诊断确立后，全身影像学检查及骨髓穿刺是必不可少的，其可为PBL的分期提供依据。全身影像学检查目前主要是胸、腹部和盆腔的cT检查及头部MRI。氟脱氧葡萄糖一正电子发射断层扫描检查也可以为了解整体病情提供依据。即使全身影像学检查及骨髓穿刺未发现影像学可见的远处转移灶，也不能排除微小转移灶的可能。检测血清乳酸脱氢酶(Lactatedehydrogenase，LDH)水平可以帮助了解PBL的恶性程度。
5治疗临床医师主要依靠PBL的组织学亚型与疾病的分期来选择治疗方案。在过去PBL被认为是一种外科疾病而选择手术治疗，但自从引进有效的化疗方案与放疗后，其治疗模式有了很大改变。本病目前尚无公认的治疗指南。现在通常认为PBL与其他部位的结外淋巴瘤一样，应作为全身疾病来考虑。
5．1局部治疗
局部治疗包括手术切除及局部放射治疗，仅靠局部治疗在PBL的生物学特性为惰性时(如黏膜相关淋巴组织型PBL及滤泡淋巴瘤型PBL等)能收到良好治疗效果，而对于侵袭性较强的PBL(如弥漫性大B细胞型PBL及Burkitt淋巴瘤等)在局部治疗的基础上需联合全身化疗。目前对手术方式(包括根治术和局部切除术)选择存在很大争议，但多数学者认为PBL是一种全身性疾病，手术目的是为了明确诊断，所以局部切除已足够，行根治术会损伤大、并发症多，并且可能延迟其他方案的实施。放疗可以加强局部控制，对于部位局限的I期和Ⅱ期中高度侵袭性PBL应实行放疗，如不加强局部放疗极易复发及远处转移。放疗通常在化疗后或化疗间隔期进行，并且在化疗后的3个月内完成放射治疗，放疗野包括乳腺，腋窝淋巴结区和锁骨上淋巴结区，剂量为40—50Gy。美国国立综合癌症网络(NationalComprehen。siveCancerNetwork，NCCN)指出弥漫性大B细胞淋巴瘤应以化疗为主；I和Ⅱ期MALT型PBL局部治疗就可以获得良好治疗效果，Ⅲ、Ⅳ期患者必须联合化疗和放疗。Jennings等也论述了30余年间例PBL患者，随访时间为l～个月(平均48个月)，患者年龄17～95岁(平均54岁)，研究发现乳腺扩大切除术无论对于治疗淋巴瘤本身还是防止复发都无明显好处。对I期患者包括放疗的治疗对生存率及远处复发均有益处，对Ⅱ期患者包括化疗的治疗对生存率及远处复发均有好处。近年不少外文文献报道隆胸和乳腺原发问变性大细胞淋巴瘤(Pfimaryanaplasticlargecelllymphomaofthebreast，ALCL)密切相关，Miranda等认为大部分与隆胸相关的ALCL型PBL为惰性过程，经局部治疗(包括病变及假体同时切除或联合放疗)病情即可获得缓解；但对那些可触及明显肿块并且病情呈侵袭性过程者在局部治疗基础上必须联合全身化疗，且其预后不佳。
5．2化疗
化疗是综合治疗中最重要一环，在对肿瘤的局部控制和远处转移方面起着重要的作用。目前相继提出的新一代化疗方案M—BACOD(甲氨蝶呤、博莱霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松)、PreoM—ACE—CytaBOM(环磷酰胺、阿霉素、足叶乙甙、泼尼松、阿糖胞苷、博来霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、亚叶酸钙)等方案与CHOP或R．CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、利妥昔单抗)方案相比，无论近期疗效还是无病生存期均无显著性差异，而CHOP(或R—CHOP)方案的致死性不良发病率最低，CHOP(或R—CHOP)仍作为标准化疗方案。同时，有文献认为恶性程度较高的PBL容易出现远处播散转移，尤其中枢神经系统容易受累，治疗时应考虑中枢神经系统预防性鞘内注射。Avil6s等分析了96例PBL患者，将其分为3组，既单纯放疗组(受累野总剂量45Gy)，单纯化疗组(6×CHOP一21)，联合治疗组(6×CHOP一21+总剂量30Gy放疗)，手术治疗不视为唯一治疗。其中单纯放疗组中病例获得完全缓解(Completeremission，CR)率为20／30，单纯化疗组中取得CR率为19／32，而联合治疗组中获得CR率为30／34。3组lo年生存曲线中无进展生存率(Progres—sionfreesurvivalrate，PFS)，分别为50％、57％、83％；总体生存率(Overallsurvivalrate，OS)分别为50％、50％、76％。最常见的复发部位为中枢神经系统，若中枢神经系统复发，大剂量甲氨蝶呤(6m2)鞘内注射，每28d为1个疗程，至少4个疗程，中枢以外的远处复发主要以强化化疗为主，包括自体造血干细胞移植方案。11例CNS复发者中6例再次获得治疗反应，12例中枢外复发者8例获得治疗反应，所有中枢神经系统复发者死于疾病进展。Cheah等还提出了关于DLBCL型PBL的建议治疗方案，患者在没有危险因素情况下国际预后指标(Internationalprognos．ticindex，IPI)指数为0～1应行4—6次包括葸环类在内化疗方案，如果患者存在危险因素(包括IPI指数为2～4，双侧乳腺发病或直径5cm者)应行6次包括蒽环类在内化疗方案，两者都需行CNS预防治疗及局部放疗。Aviv等旧叫还提出了有关DLBCL型PBL综合治疗模式图(图1)。综上所述，化疗和放疗在PBL综合治疗中起着重中之莺的作用。
5．3生物治疗
PBL以DLBCL型为主，后者90％表达CD20；HL的淋巴细胞为主型也高密度表达CD20。CD20阳性的B细胞淋巴瘤可用CD20单抗(利妥昔单抗)治疗。方案前使用一次利妥昔单抗(mr,／m2)可能提高惰性或侵袭性B细胞淋巴瘤CR率并延长无病生存时间。Yhim等研究发现，增加利妥昔单抗的联合治疗后，PBL和其他类型结内DLBCL的3年OS分别为82．2％和90．7％，两者没有明显差异，从而推断利妥昔单抗能改善PBL预后。但Hosein等的一项回顾性研究发现76例DLBCL型PBL患者中，应用利妥昔单抗治疗并没有提高患者的PFS和OS。因此利妥昔单抗在PBL的综合治疗中是否有价值，存在争议，尚需大样本前瞻陛对照研究证实。综上所述，PBL的主要威胁来自于远处播散转移，而目前临床上多在肿瘤切除术后才能确诊，其预后主要与患者年龄、病理类型、临床分期、血清LDH水平及治疗方案的选择关系重大，因此全身治疗在PBL综合治疗中占举足轻重的地位。所以PBL应同其他部位结外淋巴瘤一样应采用以放化疗为主的包括手术、生物治疗等其他治疗在内的综合治疗模式。
参考文献（略）
(收稿日期：—12—29)
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