魏旭东教授研究荟萃之13干扰素沙

胃T细胞淋巴瘤2例并文献复习

医院血液科

许肖冰魏旭东尹青松汪萍艾昊米瑞华陈琳

胃T细胞淋巴瘤临床上罕见，与B细胞型相较，5年生存率低，具有侵袭性强、病死率高、预后差、无特异性临床表现等特点，是易被误诊或漏诊的高度恶性肿瘤。目前胃镜检查是诊断胃淋巴瘤的首选手段，淋巴瘤的诊断和分类主要取决于组织学标准，细胞分型需免疫组织化学支持。

资料与方法

病例一：男性，46岁，因确诊非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤3年余，多周期放、化疗后，腹痛、腹胀半年入院。3年前因颈部淋巴结肿大于外院行颈部淋巴结活检术，术后病理示：非霍奇金淋巴瘤T细胞型。免疫组化：CD3（+），CD43(+),CD20(+)，CD79a(灶+)，CD23(-)，BCL-2(-)，CyclinD(-)，CD5(+)，CD38(-)，Ki-67(+10%)，给予CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案巩固6疗程复发，后给予DICE（卡铂、异环磷酰胺、依托泊苷、地塞米松）、DHAP（顺铂，阿糖胞苷，地塞米松）方案等化疗十多个疗程并行多次放疗，后淋巴结肿大较前缓解。半年前出现胃部不适，伴纳差，胃镜考虑：胃体溃疡恶性病变不排除。.4.23因腹胀入我院，4.25腹部CT示：胃底及胃体胃壁弥漫性增厚，肝胃间及腹膜后多发肿大淋巴结；胃部活检组织病理：（胃体）形态及免疫组化标记支持非霍奇金淋巴瘤，T细胞型；免疫组化：CK上皮+，Vim-，CK18上皮+，CD3+，CD5+，CD20-，CD79a-，CyclinD1-，Ki-67+约80%；诊断腹腔外周T细胞淋巴瘤。给予沙利度胺mg每晚1次口服，干扰素万U隔日1次皮下注射应用，5.14腹部CT示：胃底及胃体胃壁弥漫性增厚较前好转，肝胃间及腹膜后多发肿大淋巴结部分较前缩小；此后一月复查彩超，腹腔肿块消失。疗效持续5个月。年9月出现进行性加重腹胀，.10.7复查彩超：腹部多发实性占位，腹水大量。给予腹腔穿刺引流，并给予白介素-2、顺铂、地塞米松腹腔注射，腹胀缓解后出院。

病例二：男性，48岁，因“全身皮肤瘙痒2年余，腹胀半年余”于.10.16入我科。外院腹部CT：腹盆腔肠系膜周围及双侧腹股沟多发淋巴结肿大，小肠管扩张伴气液平（不全肠梗阻？），少量腹水，考虑阑尾炎；行手术切除阑尾并取腹腔淋巴结活检，病理：T细胞非典型增生，免疫组化：CD20、CD79a不规则片状+，CD3、CD45RO片状+，CD21示FDC网不规则增生，CD10-，Bcl-6-，CyclinD1-，Ki-67(+10%)，Bcl-2-，CXCL-13-，PD-1灶性+；TCR重排：检测到单克隆峰；病理会诊意见：（肠系膜淋巴结）T区不典型增生。取左侧大腿皮肤活检，诊断意见：真皮组织内多灶性淋巴细胞浸润，考虑淋巴瘤可能。入院行胃镜示：食管炎伴霉菌，胃恶性肿瘤；幽门螺杆菌（+）。病理：（胃体底大弯）黏膜固有层内淋巴细胞弥漫性浸润，T细胞不典型增生，考虑：非霍奇金淋巴瘤T细胞性；免疫组化：CK上皮+，Vim间质+，CD20-/灶+，Pax5-/小灶+，CD3+，CD5灶+，CD43+,CD10-,Bcl-2灶+,Mum-1-/点+，CD4+,CD21-/灶+，CD23-,Ki-67灶+约40%，CD56-,CD8灶+，CD7灶+；T细胞克隆性基因重排：检测范围内出现单克隆峰；TCRvb各个亚族未见明显异常；病理会诊：（胃体底大弯）非霍奇金细胞毒性T细胞淋巴瘤；（皮肤）慢性炎症伴Langerhans细胞增生。骨髓象：未见明显异常；流式：异常T淋巴细胞表型，R2门：为异常成熟T淋巴细胞，约占有核细胞的2.4%，表达CD5，CD3，CD8，CD45RO,强表达CD2，CD45，弱表达CD7，不表达CD56，CD4，CD16，CD25，CD26，CD57，TCRgd，CD45RA；骨髓活检：小淋巴细胞比例增高，部分有异型；染色体：46，XY；PET-CT:1.颈部双侧II-IV区、双侧锁骨上、纵隔1、2、4区、双侧腋窝、腹腔肝胃间、脾门区、肠系膜、腹膜后、双侧髂血管走行区、双侧腹股沟多发软组织结节及肿块影，大部分代谢活跃，淋巴结恶性病变可能性大；2.口咽左侧壁及舌根左后不规则软组织结节影，代谢活跃，恶性病变可能性大；3.胃体大弯侧局部胃壁增厚，代谢活跃，恶性病变可能性大；4.脾脏体积增大，代谢稍活跃，淋巴瘤浸润可能性大；5.回肠末端局部肠壁放射性摄取增高，恶性病变可能；6.所见胸骨、胸、腰椎、双侧肋骨、骨盆骨、双侧股骨局部代谢活跃，恶性病变可能。诊断非霍奇金淋巴瘤T细胞型。患者合并食管炎伴霉菌，给予制霉菌素片（2粒一日2次含服）。幽门螺杆菌（HP）(+),给予阿莫西林胶囊（0.5一日3次口服）,克拉霉素分散0.5一日2次口服），泮托拉唑钠针(40mg一日1次）。给予地塞米松降肿瘤负荷，于.11.11、12.4分别行CHOP方案化疗，具体为：环磷酰胺mgd1、8天，长春新碱2mg第1、8天，吡柔比星40mg第1、8天，强的松10mg第1-12天。复查病情稳定。

讨论及文献复习

胃是淋巴结外非霍奇金淋巴瘤主要发病部位，胃淋巴瘤包括原发及继发性，绝大多数为B细胞型，临床上T细胞型罕见。胃T细胞淋巴瘤有较明显的地域分布特点，在人类T淋巴细胞白血病病毒I型(HTLV-1)流行区域如日本，其发病率较高，而在非HTLV-1流行区域，胃T细胞淋巴瘤均较罕见，国内仅见少许个案报道[1]。

年欧洲血液病理学会专门制定了胃肠道恶性淋巴瘤的分类，主要分T细胞性和B细胞性，其中T细胞性均为高度恶性，可分为（1）多形性，中等及大细胞性；（2）间变性大细胞性；（3）肠病相关T细胞淋巴瘤(EATCL)。

胃T淋巴瘤的发生可能与病毒及细菌感染有关，包括HTLV-1、HB病毒及幽门螺杆菌。西方报道的病例多与HTLV-1感染无关，日本报道的病例中，部分证实为成人T细胞白血病/淋巴瘤累及胃，部分为血HTLV-1抗体阳性的胃T细胞淋巴瘤，部分病例与HTLV-1感染无关[2]。HTLV-I致病中起主要作用的是调节蛋白Tax，Tax蛋白由tax基因编码，tax基因不是癌基因，但其编码产物Tax蛋白具有反式激活宿主细胞的相关基因的作用，引起宿主细胞恶性转化，致宿主细胞无限增殖。目前研究发现Tax可通过两条信号转导通路发挥其转录激活作用，包括P13K/Ak//nlTOR信号传导通路和NF-κB途径[3]。两种途径都影响了正常的基因转录、信号转导和细胞周期而导致细胞的生长失去控制和细胞多克隆扩增，最终导致发病[4]。TAX可能是CCR9的间接激活物，在表达TAX的T细胞中可检测到CCR9的表达，CCR9在转移到胃肠道的ATLL细胞上常阳性，说明由TAX引起的CCR9与胃肠道ATLL细胞和HTLV-I阳性T细胞的浸润及定位有密切关系[5]。雷帕霉素是早期研究出的mTOR特异抑制剂，与FKBPl2形成的复合物再与mTOR结合后可起到抑制作用[6]。除此之外，雷帕霉素还干扰其他细胞的生长周期，产生抗增殖效应[4]。

肠病相关T细胞淋巴瘤与EB病毒感染有关，西方国家的阳性检出率为6%，我国的检出率约为16.7%。免疫组织化学和分子病理学特征为：CD45RO+，CD3+；TCR/β基因重排表明瘤细胞是克隆性增生的T细胞。近年文献报道，外周T-NHL不管其恶性程度高低，若与EBV相关，则预后不佳。EBER阴性与EBER阳性者，其7年生存率分别为31%和20%，中位生存期分别为21个月与8个月，有显著差别。EBER阳性病例中阳性程度不一，预后却无显著性差异[7]。

自年始，一些研究逐渐表明，HP感染与胃淋巴瘤有一定相关性。正常胃粘膜没有淋巴组织，也没有因Hp感染所致的淋巴滤泡，并且一些报道中也阐述了Hp可以激活胃粘膜T细胞[8，9]。但是，从胃部慢性炎症到恶性肿瘤的演变机制及Hp所致胃淋巴瘤的发病机制，仍不明确。Hp感染可作为其发病的一个基本条件，但不是充足条件。并且一些其他目前不甚明了原因，如基因异常，可能也与其转化为恶性肿瘤有关[10]。文锦等[11]报告了30例原发性胃淋巴瘤，其中Hp(+)者为25例，进一步证实了两者的相关性。

本文报告的两例患者均以腹胀入院，胃镜活检病理及免疫组化结果支持胃T细胞淋巴瘤，但属原发性胃淋巴瘤进展为全身系统性淋巴瘤，或本身即为全身系统性T细胞淋巴瘤尚无法定论，且继发性胃T细胞淋巴瘤临床上亦罕见。例一系复发难治腹腔外周T细胞淋巴瘤，给予多周期一线、二线化疗方案及局部放疗后效果不佳，一年余后复发，表现为胃及腹腔淋巴结累及，基于沙利度胺和干扰素在免疫调节、促进免疫细胞的活性及抑制细胞增殖方面具有协同作用，行沙利度胺联合干扰素免疫治疗，同时给予复方丹参片预防沙利度胺可能导致的血栓形成，治疗期间无明显的药物相关毒副反应。例二合并皮肤Langerhans组织细胞增生症（LCH)，LCH和恶性肿瘤相关性的讨论罕有报道，Egeler等[12]回顾了LCH并发恶性肿瘤的病例，其中以合并恶性淋巴瘤及肺部肿瘤最常见，其次是白血病及其它实体瘤。一半以上LCH和淋巴瘤、肺癌相关的病例中，LCH的诊断发生在恶性肿瘤诊断后的两年之内，且和原发恶性肿瘤有紧密的病理联系，这种进展表明朗格罕细胞增生是对淋巴瘤的反应。但本病例中两者病理结果同时回报，且从临床表现观察，并不能确定LCH继发于淋巴瘤，两者之间的关系还有待于进一步探讨。在治疗上因为考虑到T细胞淋巴瘤恶性程度高，而LCH增殖活性低，故制定了以治疗淋巴瘤为主，兼顾LCH的化疗方案。

d′Amore等[13]研究了西方国家的例胃NHL，其中仅6例(3．4％)为T细胞表型，内尚有3例为间变性大细胞淋巴瘤。Hatano等[14]研究了例胃NHL，其中31例(8.2%)为T细胞性。而在HTLV-1流行区域的日本，Nakamura等[15]分析了例胃NHL，发现其中14例(6．0%)为T细胞表型。我国黄月华等[16]报告了51例原发于胃非霍奇金淋巴瘤，仅有3例为T细胞表型。孙健等[1]收集7例胃T细胞淋巴瘤病理标本，免疫组化示：所有病例的肿瘤组织均不表达CD20及CD79a，7例病例中，各有6例表达CD3及TIA-l，各有4例表达CD5、βF-l及CD30，3例表达CD4，各有l例表达CD8、CD56、ALK及粒酶B；EB病毒原位杂交及TCR基因重排检测结果：3例患者细胞EB病毒原位杂交阳性，对应免疫组织化学染色，上述EBER阳性细胞多为CD20及CD79a阳性的反应性B淋巴细胞。7例样本均至少有一管多重PCR反应体系检测结果为阳性，提示均存在TCR基因克隆性重排；组织学分型：1例为肠病相关T细胞淋巴瘤(EATCL)，1例为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，5例为非特殊型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)。

原发于胃的非霍奇金淋巴瘤对放、化疗较敏感，既可单独使用，也可作为术前、术后的辅助治疗。至于放化疗是否能代替外科手术而作为原发性胃非霍奇金淋巴瘤的首选治疗方案是最有争议的问题。Gobbi等[17]回顾分析了例接受放化疗的原发性胃淋巴瘤患者，急性穿孔和大出血的仅占3.2%和2.7%。wilich等[18]报道例原发性胃淋巴瘤的非随机研究结果显示，手术组和放疗+化疗组的5年生存率分别为88%和86%，无显著差异。继发性胃淋巴瘤则需要根据其临床分期、病理分型及相关预后指标制定相关放化疗方案，如分期靠后，并不建议行外科手术治疗，一般以放化疗为主。

综上所述，胃T细胞淋巴瘤为临床上罕见病例，我们的经验是争取早期发现、早期诊断、早期治疗，采取化疗为主，配合免疫治疗或其他疗法以期进一步提高生存期，但由于其罕见性，目前仍无统一的治疗方案，仍需扩大病例数进一步观察。