ASH干货B细胞受体通路调节剂在非

编辑：文茶-特约编辑

随着Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，伊布替尼，磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3K），Idelalisib，在治疗复发和难治性非霍奇金淋巴瘤上的进展。而且，联合传统细胞毒性化疗药物、免疫调节剂、单克隆抗体或其他激酶抑制剂的多个临床试验也在进行。本文总结回顾了目前单药或联合其他B细胞受体抑制剂在非霍奇金淋巴瘤治疗上的进展。而且，也将讨论治疗过程中严重的不良反应及可能的耐药机制。最后，本文也将探讨这些药物今后作为某些非霍奇金淋巴瘤亚型一线治疗的可能性。1理解B细胞受体信号通路中SYK、PKC-β、PI3K和BTK并且识别这些激酶抑制剂在复发非霍奇金淋巴瘤的初步治疗效果。2FDA批准伊布替尼和Idelalisib用于治疗套细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症和滤泡淋巴瘤。3认知伊布替尼和Idelalisib治疗过程中的常见和可能的严重毒副作用。4了解目前已公布的伊布替尼和Idelalisib在非霍奇金淋巴瘤治疗临床试验的结果套细胞淋巴瘤（MCL）作为FDA批准BCR通路靶向治疗非霍奇金淋巴瘤的第一个药物，伊布替尼对复发套细胞淋巴瘤的治疗效果显著。在最初的一项I期临床试验中9名MCL患者其中7名有效3名患者完全缓解，有效剂量为mg/day。在治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的II期临床试验中，以mg/day为治疗量，显效中位时间为1.9月，至CR中位时间为5.5月。随访27月后，中位显效持续时间为17.5月，中位无进展生存时间为13月，且至少有29名患者持续治疗时间2年。3~4度毒性反应并不常见，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、呼吸困难和皮疹。近来，人们发现接受伊布替尼治疗过程中进展的慢性淋巴细胞白血病患者，出现BTK结合位点半胱氨酸-丝氨酸突变（CS）和PLCγ2的功能获得性突变；且MCL患者在伊布替尼治疗过程中出现进展或复发则其预后很差。患者的生存时间与伊布替尼应用时间和MCL国际预后评分相关，中断伊布替尼治疗患者的中位总体生存时间仅为8.4月。但是基因组测序结果以及无突变耐药患者表明，MCL对伊布替尼的耐药机制并不明确，因此筛查BTK和PLCγ2突变以及相关临床高危因素并不能有效识别伊布替尼耐药患者。其他BCR抑制剂如Idelalisib,Duvelisib,Enzasturin,和Fostamatinib在MCL中的治疗效果在小规模研究中也有报道，多为临床I期试验，无进展生存时间约为3.7月。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）根据弥漫大B细胞淋巴瘤基因表达特点将其分为生发中心B细胞型和活化B细胞型以及15%的未分类型。其中活化B细胞亚型主要依赖于BCR信号通路。基于分型差异，研究者预计活化B细胞亚型对BTK、PKC-β或SYK抑制剂敏感。在伊布替尼治疗复发DLBCL的II期临床试验中，BTK抑制剂仅对活化B细胞亚型有效，治疗显效患者中位无病生存时间5.5月。基于伊布替尼单药治疗活化B细胞亚型DLBCL的有效性，伊布替尼联合RCHOP一线治疗DLBCL的III期临床试验已经展开。SYK抑制剂Fostamatinib在治疗DLBCL患者过程中期OR为22%，该结果也仅来源于一项I/II期临床试验。而PKC-β抑制剂Enzasturin的一项安慰剂对照III期临床试验（PRELUDE）结果显示DLBCL患者IPI≥3分患者，Enzasturin治疗并不能改善患者的DFS。滤泡型非霍奇金淋巴瘤（FL）磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的γ和δ亚基仅表达与造血细胞中，其中δ亚基参通过BCR途径B细胞恶性肿瘤的发生。FDA批准PI3Kδ选择性阻断剂Idelalisib用于复发性FL的治疗。在接受过利妥昔单抗和烷化剂治疗的例难治性惰性NHL患者中，其总OR值57%，6%的患者达到CR，中位显效时间为12.5月，中位无进展生存时间为11.0月，47%的FL患者治疗显效；在利妥昔单抗耐药的FL患者，伊布单抗能达到30%的显效率。其他PI3K--δ/γ抑制剂对FL的治疗效果也有相关临床试验进行研究，但目前相关数据有限。原发性巨球蛋白血症（Waldenstrom’smacroglobulinemia，WM）不同于其他NHL，伊布单抗和Idelalisib的靶向分子在WM均有激活。FDA已批准伊布单抗（mg/ml）用于治疗复发/难治性WM，其II期临床试验结果显示OR率达到90%，中位显效持续时间达到19.1月，预计2年PFS为69.1%。与伊布替尼相似，Idelalisib在治疗烷化剂/利妥昔单抗耐药的WM显效率达到80%，中位PFS为22.2月。

已完成的单药临床试验

鉴于BCR通路抑制剂的治疗效果以及轻度毒副作用，许多联合传统细胞毒药物、免疫治疗和其他靶向治疗药物作为淋巴瘤复发或一线治疗的临床试验也在进行。这种联合或许能够克服潜在耐药的发生、达到更好的CR率延长治疗反应时间。其中大部分临床试验都在进行当中，仅有少数研究报道了结果。

已完成的药物联合临床试验

展望

基于伊布替尼和Idelalisib单药或联合其他方案在NHL的治疗效果，人们正在尝试将其作为NHL的一线治疗。这种治疗方式可能将传统的细胞毒性化疗转变为低强度、低毒的长期激酶抑制剂治疗，尤其是FL、WM以及老年MCL患者。而对于年轻的MCL和DLBCL患者则最好联合RCHOP、ACST治疗以消减微小残留。

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