中国临床肿瘤学进展节选胃肠肿瘤

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晚期胃癌姑息性放疗的是与非

金晶?王鑫

中医院

尽管近年来胃癌的发病率呈下降趋势，但目前仍然是世界第四大恶性肿瘤，更是我国常见且预后较差的恶性肿瘤之一。根治性手术切除是治愈胃癌最重要的手段，但只适用于早期或局部晚期可手术胃癌。而我国病患的特点是“进展期胃癌比例高”，约50%以上的患者就诊时已出现远地转移或因局部肿瘤病期较晚而失去了手术机会，通常这样的病人预后很差。针对这部分晚期病人，目前主要的治疗手段是化疗。但是晚期胃癌单纯化疗疗效欠佳，中位生存期仅8~13个月［1-4］。因此，对于晚期不可手术或已发生转移的患者，应考虑放疗这个局部治疗手段，对合适的患者进行多学科会诊，综合运用化疗、放疗、手术、支持治疗等方法减轻患者痛苦、加强营养、提高生活质量并改善预后。

结合病史及疗前的影像、病理学检查，晚期胃癌可分为以下两种：①局部晚期不可手术切除/复发后胃癌；②初诊即有远地转移的Ⅳ期胃癌；③胃癌导致严重症状。在这几类晚期胃癌中，放疗的作用与目的不尽相同，具体以下详述。

一、?局部晚期不可手术/局部区域复发/姑息手术后胃癌的放疗

据本院—年数据统计，胃癌（不包括胃食管交界癌）手术切除率（R0/R1/R2）3年分别为50.6%、59.7%和49.5%；胃食管交界癌手术切除率较高，达84.9%、74.5%和74.4%。可以看出，约一半的胃癌和四分之一的胃食管交界癌患者初诊时已无法切除，这其中除了远地转移还包括一部分局部晚期患者。通常不可手术原因主要包括：①原发肿瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或已包绕大血管；②区域淋巴结转移固定、融合成团，或转移淋巴结不在手术可清扫范围内；③局部区域复发的肿瘤。对于此部分患者，应力争借助放疗的局部肿瘤控制作用延长患者生存，其中少部分患者若疗后复查显示肿瘤退缩满意，则可能使患者重新获得手术机会。

针对局部晚期胃癌，美国M.D.Anderson癌症中心在21世纪初最先开始了相关的一系列研究，研究结果显示，R0切除率63%~91%，病理完全缓解率（pCR）11%~30%，pCR后中位生存期达25.6~63.9个月。并且，患者耐受性良好，各种治疗方案安全性较高［5-9］。由此可见，针对局部晚期胃癌，同步放化疗是比较安全的治疗手段，而且还可降低肿瘤分期，提高手术切除率和总体疗效。而在不可手术或复发胃癌，通过放化疗，若局部肿瘤退缩满意且无其他新远地转移灶出现，则部分患者仍有手术希望。之所以力争手术切除，是因为对于可耐受手术的、一般情况较好的局部晚期胃癌患者，无论是根治性还是姑息性切除，均可带来生存受益［10，11］。

1.?前瞻性研究：同步放化疗vs.单纯放疗

绝大部分研究结果显示同步放化疗疗效优于单纯放疗［12-14］。两个前瞻性随机对照研究来源于梅奥诊所（Mayoclinic）和欧洲癌症治疗与研究组织（EORTC）［12，15］。Mayoclinic早于年便开展了同步放化疗（CRT）对比单纯放疗（RT）治疗局部晚期不可手术胃癌的研究。放疗剂量35~37.5Gy，4~5周完成；化疗为5FU，放疗头三日用药。结果显示CRT组的中位生存期（MST：13个月vs.6个月）和5年总生存率（OS：12%vs.0）均明显好于RT组［12］。EORTC将例根治手术和姑息手术后患者随机分为RT，CRT，RT+辅助化疗（CT）和CRT+CT［15］。四个组MST分别为12、10、15和18个月（P=.）。22例肿瘤有残存者中3例长期生存者（19、49和90个月），均为CRT+CT组。

晚期胃癌是导致死亡的主要因素，因此放疗的实施多依托于化疗，初步研究显示，放疗与化疗以同步、序贯的方式结合，可以为部分患者带来生存获益。而鉴于同步放化疗的有效性在胃肠道肿瘤，包括胃癌、食管癌、直肠癌等综合治疗中得到了印证［16-19］，目前已代替了单纯放疗，通常仅在评估患者不能耐受较大的治疗副反应或因其他因素不能使用同步化疗药物时才考虑单纯放疗。

2.?前瞻性研究：同步放化疗vs.单纯化疗

与最佳支持治疗相比，化疗能够延长晚期或转移性胃癌患者的生命［20］。主要用药为5FU类（5FU、卡培他滨、S-1），铂类（顺铂、奥沙利铂），紫杉类（紫杉醇，多西他赛），表柔比星和伊立替康等。晚期胃癌中多以联合用药方案为主，如ECF（表柔比星+顺铂+5FU），DCF（多西他赛+顺铂+5FU），SP（S-1+顺铂），XP（卡培他滨+顺铂），EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）等，有效率（ORR）30%~54%，中位生存期8~13个月［1-4］。但目前对于晚期胃癌还未有标准的化疗方案，NCCN指南推荐的方案为ECF、DCF、XP等。

关于同步放化疗对比单纯化疗在局部晚期胃癌中疗效的研究较少，较早期胃肠道肿瘤研究组（GITSG）将90例局部晚期不可手术或已经进行了手术切除（R0/R1/R2，R0仅7例）的胃癌患者随机分为CRT组与CT组［10］。CRT组4年OS显著提高（CRTvs.CT，18%vs.6%）；即使是姑息性手术切除，也可改善预后，无论术后进行任何形式的辅助治疗［10］。GITSG后来又在此基础上进行了第二个研究，不仅降低了放疗剂量还更换了更复杂的化疗方案，但最终在CRT组和CT组之间并未得到生存差异。然而CRT组接近一半的患者均未完成放疗，这可能使结果产生偏颇。因此，本研究的结论还有商榷之处。

同步放化疗是否优于单纯化疗，目前尚缺乏大型临床研究证据。从胃癌局部晚期可手术胃癌的研究结果看，同步放化疗在提高手术切除率、肿瘤降期率和pCR率等方面疗效优于单纯化疗，但这能否转化为远期生存获益，还需要长期观察。如何选择适当的患者进行放疗以及放疗的介入时机很重要。除此以外，照射野设计和剂量学研究，以及如何与新化疗/靶向药物组合，是我们还需要探索的问题。

3.?前瞻性、单臂研究

一些小型前瞻性研究也显示出不错的结果，日本Saikawa等人进行了一个Ⅱ期临床研究，在30名局部晚期不可手术的胃癌患者中应用三维适形放疗（3D-CRT）技术，放疗剂量40Gy/20次。同步给予S-1联合低剂量顺铂。最终ORR达65.5%，并有10人接受了D2根治术，其中4人达到了pCR；全组MST达25个月。除1例患者疗中出现腹膜播散病情进展外，余29例患者生活质量均有不同程度改善［21］。Fujitani等对10名一线化疗方案失败的局部晚期胃癌患者应用S-1和多西紫杉醇为基础的同步放化疗，MST10个月，ORR20%，并且全部患者的临床症状得到缓解［22］。早年一个美国的研究还纳入了已有部分腹膜后和肠系膜淋巴结转移的M1a期患者，尝试以紫杉醇为基础的同步放化疗，ORR达56%，并有三分之一的患者获得了根治性切除的机会［23］。

针对HER2的ToGA研究开启了胃癌靶向治疗时代。该研究显示，曲妥珠单抗联合化疗可将HER2+晚期胃癌患者的OS从10个月延长至16个月［24］。中医院自年也开展了“尼妥珠单抗联合卡培他滨治疗局部晚期/复发/残存胃癌的Ⅱ期临床研究”，30例入组患者全部采用调强放疗（IMRT），接受45~54Gy的局部照射，同步化疗采用尼妥珠单抗（mg，每周一次静脉用药）和卡培他滨［mg/（m2·d），放疗期间口服］。局部ORR43%，1年照射野内局部控制率71%，1年OS50.6%。患者最后多因出现照射野外肿瘤进展而死亡［25］。

这些小型的前瞻性研究，尽管病例数较少，但是开辟了新放疗技术和新药联合应用治疗晚期胃癌的新天地。从结果上看，患者对3D-CRT/IMRT联合化疗是可以耐受的，除了可缓解临床症状、改善生活质量以外，在生存方面的疗效也是不错的，尤其是放疗后有手术切除机会的患者获益颇多。这都为一些大型临床研究方案的设计提供了必要的参考。

4.?回顾性分析

医院（MGH）对40例接受同步放化疗或序贯放化疗的局部晚期胃癌进行了分析，全组3年OS为20%，而其中得到手术切除（根治性或姑息性）的部分患者生存可达43%［11］。影响生存的主要因素是放疗总剂量和远地失败。Mayoclinic在分析了60例不可手术、复发或R2术后胃癌患者后，也得出了“更高的照射剂量与提高肿瘤局部控制率有关”的结论［13］。该研究除常规外照射以外，部分患者还接受了术中放疗（IORT），使总照射剂量达到了54Gy以上。高剂量（≥54Gy）照射提高了全组患者的局控率，延长了该组中复发患者的生存期（≥54Gyvs.54Gy，25.6个月vs.5.5个月，P=0.06）。

M.D.Anderson先后两次分别对37例和66例仅行姑息性放疗的胃癌病例进行了总结［26，27］。8年的分析结果放疗剂量为35Gy/14次，三分之二接受CRT（化疗为单药5FU或以5FU为基础的联合用药）。结果显示不仅七成以上患者的临床症状得到了明显的缓解，并且接受CRT患者的MST较RT有延长趋势（6.7个月vs.2.4个月，P=.08）。当有效生物剂量（BED）达到41Gy以上可以提高局部控制率，特别是对于T4病变者更为有效［26］。年分析的全部患者放疗剂量提高至45Gy/25次或50.4Gy/28次，同步化疗也全部采用了以5FU为基础的联合用药，全组MST达到14.5个月，临床完全缓解（cCR，放疗后活检病理无癌且影像学无癌）率35%。并且，达到cCR的患者相较于未达到cCR者生存期明显延长（30.7个月vs.10.6个月）［27］。由此可见，对放化疗敏感、肿瘤退缩满意的患者，生存期可明显延长；针对T4病变，可采用提高局部照射剂量的方法，并选择合适的化疗方案，而使患者获益。

现如今，依托放疗新技术以及化疗新药物的飞速发展，提高患者耐受性，降低治疗相关毒副作用，进一步提高同步或序贯放化疗在局部晚期胃癌中的疗效是可能的、可行的。

医院使用3D-CRT技术同步给予XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗的治疗模式，对术后复发胃癌患者进行复发灶的累及野照射（中位剂量50Gy）［28］。结果显示，与术后复发仅行单纯XELOX方案化疗者（38例）相比，同步放化疗组（41例）治疗的有效率和疼痛、出血等临床症状缓解率都明显高于单纯化疗组，中位生存期也有延长趋势（13.4个月vs.5.4个月，P=0.06），而两组的毒副反应发生情况并无明显差异。

胃癌术后腹腔淋巴结的复发比较常见，并且这部分患者的预后同样很差，影像学评价为临床N2-3患者MST仅3.7~7.3个月［29］。单纯腹腔淋巴结复发后并没有确定的治疗手段，而放疗是可选择的方法之一。医院对接受不同治疗方案的79例胃癌术后腹腔淋巴结复发的患者进行了回顾性分析，37例接受3D-CRT和（或）化疗（RT组），其余仅接受化疗或支持治疗（非RT组）。RT组ORR达84%，生存期也比非RT组明显延长（MST11.4个月vs.4.8个月；2年OS27.6%vs.4.1%，P=0.）。多因素分析结果亦支持“足够剂量的放疗（≥50Gy）可以延长胃癌术后腹腔淋巴结复发患者生存期”的结论［30］。另一个韩国的回顾性研究病例较少，仅26例，但结果基本同上：胃癌术后腹腔淋巴结复发行放疗者较未放疗者总生存明显延长（MST36个月vs.16个月，P0.）［31］。

腹腔和腹膜后淋巴结是胃癌最常见的受累部位，即使是根治性手术切除，术后复发几率仍可达20%~50%。在二次手术可能性不大的情况下，至少50Gy的放疗剂量对复发仅局限于腹腔或腹膜后淋巴结的患者是安全有效的。因淋巴结转移后远地转移率也相应加大，因此建议身体条件许可者仍然采用同步放化疗的方式（表1）。

表1局部晚期不可手术/复发/残存胃癌放疗相关研究

时间、研究单位/作者

例数及入组标准

研究类型

实施方案

结果

，MayoClinic［12］

48，

局部晚期不可手术

随机对照，CRTvsRT

RT35~37.5Gy/4~5周

±5-FU，放疗开始3日

MST：CRT13mvs.RT6个月

5yOS：CRT12%vs.RT0%

，GITSG［10］

90，局部晚期不可切除/R2/R1/R0（R0仅7例）

随机对照，CRTvs.CT

5-FU+MeCCNU±RT

RT50Gy/8周（分段放疗，中间休息2周）

4yOS：CRT18%vs.CT6%

，EORTC［15］

，R0/R1/R2

随机对照，RT±CTvsCRT±CT

55.5Gy/6周±5-FU

MST：RT12个月vs.RT+CT10个月vs.CRT15个月vs.CRT+CT18个月

8，Saikawa［21］

30，局部晚期不可切除

前瞻性，单臂

CRT

RT40Gy/4周，+S-mg/（m2·d）DDP6mg/（m2·d），放疗开始三周

全组MST25个月，ORR65.5%，R0切除率33%

0，TheBrownUniversityOncologyGroup［23］

27，可手术/不可手术/局部复发/腹膜后，肠系膜淋巴结转移的M1a

前瞻性，单臂

CRT

RT45~50.4Gy/5~6周

±Taxol（50mg/m2，每周一次）

全组MST11个月，2年OS31%，ORR56%，R0切除率37%

，MGH［11］

40，局限期胃癌

回顾性分析，CRT或CT+RT+CT

45~52Gy/5~6周±5FU为基础的联合化疗

3年OS全组：20%其中手术组43%

0，MayoClinic［13］

60，局部晚期不可手术或局部复发或R2

回顾性分析，CRT或RT或RT+IORT

RT中位剂量48.6Gy，IORT中位剂量15Gy

全组MST11.6个月，（不可手术12个月vs.复发10个月vs.R29.6个月）

8，M.D.Anderson［26］

37，73%为Ⅳ期，以姑息放疗为目的

回顾性分析，CRTvsRT

RT平均35Gy/14次±以5FU为基础的单药或联合化疗

6个月OS：CRT50%vs.RT23%（P=0.08）

，M.D.Anderson［27］

66，晚期不可手术或手术禁忌或拒绝手术

回顾性分析，全部接受CRT

45Gy/25次或50.4Gy/28次+5FU为基础的联合化疗

全组MST14.5个月，3年OS22.6%；其中35%达cCR，MST30.7个月

cCR，临床完全缓解率；CRT，同步放化疗；CT，单纯化疗；GITST，GastrointestinalTumorStudyGroup；IORT，术中放疗；MST，中位生存期；ORR，有效率（包括CR+PR）；OS，总生存；RT，单纯放疗；Taxol，紫杉醇

二、?转移性胃癌

包括初诊已存在远地转移、或者首程治疗后出现远地转移的晚期胃癌，其生存期率较低。

转移性胃癌的治疗以化疗为主，而局部治疗手段在转移性胃癌中的治疗作用主要在于缓解临床症状，少数报道认为姑息性切除可以延长生存期［32，33］，但放疗是否也对总生存有益目前并无明确证据。从年美国SEER数据库的大型回顾性分析结果来看，相较于未接受过手术或放疗的转移性胃癌患者，无论是单独手术还是单独放疗，均可带来生存获益。特别是当二者有效结合以后，可大幅度提高生存率。该研究将例转移性胃癌（Ⅳ期）根据治疗情况分为四个组，分别为无放疗/手术组，单纯放疗组，单纯手术组和手术加放疗组。部分生存结果见表2。多因素分析显示手术（HR0.，P.0）和放疗（HR0.，P=.）与死亡率降低相关［34］。当然，回顾性研究有其缺陷，通常能接受局部治疗的患者一般状况较好，而SEER数据库并无营养状态、卡氏评分等相关信息，这可能对总体预后产生影响。并且，化疗情况，手术术式、性质及放疗的剂量、设野情况等信息并无从而知。医院分析了例转移性/术后复发胃癌行姑息放疗（局部区域放疗69%，脑、骨转移等放疗31%）的预后情况，MST16.4个月，临床症状缓解率87%。结果显示对化疗后有效者行放疗较化疗后无效再行放疗者生存期明显延长（2年OS，30.4%vs4.5%，P=0.）［35］。

回顾性分析的结果仅能给我们一些提示，还需要前瞻性研究来明确手术和放疗在转移性胃癌患者中的作用以及什么样的转移性胃癌更适合接受局部治疗，为个体化治疗提供更充分的依据。笔者认为，对于一般状况好，化疗效果较好或是稳定，病灶尚局限的患者，可采用放疗进一步控制原发或转移病灶。

三、?放疗在缓解胃癌患者临床症状中的作用

晚期胃癌患者可能因局部肿瘤侵犯或压迫造成严重的临床症状，比如，消化道梗阻直接导致患者营养摄入困难，出血造成贫血，腹腔疼痛限制了患者的日常活动或影响睡眠等。手术对于缓解症状有立竿见影的效果，但风险相对较大，对患者体力状况的要求较高，并不是所有的患者都能耐受，并且，在预计患者生存期有限的情况下，有创性的手术操作通常并不能带来生存获益。而单纯化疗对于缓解这些症状能力有限，且要求患者血象、肝肾功能基本正常，所以更适用于无明显临床症状或这些症状已经得到良好控制、患者一般情况不再恶化后的系统治疗。

放疗作为一种局部治疗手段，具有无创、有效率较高的特点，可缓解晚期胃癌患者的一些临床症状，起到提高生活质量，甚至延长生存期的作用。其主要适应证为：

（1）?减少出血。通过放射线使血管闭塞而减少肿瘤出血；研究报道ORR57%~91%［26，28，36-39］。

（2）?缓解疼痛。缓解肿瘤局部组织浸润、腹膜后淋巴结侵及后腹壁神经或骨转移等引起相应部位的剧烈疼痛；文献报道疼痛缓解率86%~90%［26，28，30］。

（3）?解除压迫。通过缩小原发肿瘤或转移瘤而解除局部压迫症状，如消化道梗阻、梗阻性黄疸、脑转移等。消化道梗阻在临床上最为多见，主要表现为进食困难甚至食后呕吐，可迅速导致患者营养状态恶化。一个局部晚期或转移性食管癌的前瞻性研究显示，放疗后约一半的患者症状消失或得到持续改善［40］。胃癌放疗后吞咽困难的缓解率为67%~81%［26，28，41，42］。

对一些一般状况较好的患者仍然建议使用同步放化疗，则治疗增益比可能增加［38］。值得注意的是，若消化道梗阻较重，需先行小肠营养管置入、胃造瘘术或胃肠道短路手术等，先解决食物能量供应问题，再行放疗，以保证治疗的顺利进行。

四、?晚期胃癌放疗范围及照射剂量

1.?照射野设计

胃癌行姑息性放疗的靶区范围设计是个极其复杂的问题，目前并无定论。需要综合肿瘤病期、累及范围、周围正常组织耐受剂量、患者一般状况、是否合并其他严重合并症、预计生存期等多方面来进行综合评估。除了必须包括的疗前影像学所确定的可视/镜下残存肿瘤（GTV）和转移的区域淋巴结（GTVnd）以外，争议的主要焦点在于是否需要扩大照射野对淋巴结引流区进行预防性照射。笔者认为，应根据放疗的目的来决定照射野大小及放疗剂量：

（1）?姑息性放疗：对于放疗后不再考虑手术切除，或者预计生存期有限、此次放疗仅为缓解临床症状者，建议照射野仅包括可视的、引发临床症状的原发/复发/术后残留的肿瘤和（或）转移淋巴结，而不建议扩大原发肿瘤照射范围或对相应淋巴结引流区进行预防性照射，即CTV包括GTV和GTVnd，适当外放形成PTV；或在GTV和GTVnd的基础上直接外放成PGTV。

（2）?根治性放疗：对于还有希望进行手术或虽不考虑手术但医生认为放疗后肿瘤的局部控制可能会转化成总生存获益的患者，照射野和放疗剂量可适当扩大。CTV同样包括GTV和GTVnd，但此时CTV应适当扩大包括高危淋巴结引流区和手术中估计难以切除的肿瘤部位。需要注意的是，这部分患者疗中需要进行影像学甚至开腹探查来评估放疗疗效和二次肿瘤分期，以决定后续治疗方向，是转而手术还是继续放疗。

2.?放疗剂量

多少的放疗剂量才能使患者得到最佳治疗增益比？有研究报道有效生物剂量（BED）在41Gy以上及以下，6个月的局部控制率分别为%和70%（P=0.05）；且对于T4病变该比率差异更大，分别为%和56%（P=0.06）［26］。可见增加放疗剂量与肿瘤局控率提高成正比，但是对于晚期肿瘤来说，局控率的提高未必能转化成生存获益，反而会对周围正常组织器官造成高剂量而引发放疗并发症因此，放疗剂量需要根据放疗的目的和对正常组织器官创伤两方面来考虑：

（1）?姑息性放疗。肿瘤病期晚，高龄，心肺功能差或有严重合并症不考虑手术治疗者；需要缓解临床症状者；一般状况较好且没有致命的、多发的远地转移灶者；或化疗后转移灶疗效较好的患者，均可考虑姑息性放疗。首先，对于以减缓症状为主要目的的放疗可以参照骨转移、脑转移的剂量模式，如胃癌出血患者可给予短疗程的大分割照射，剂量可为DT30Gy/10次，DT35Gy/14次，DT40Gy/16次［36-38］。这对于身体情况较弱、预计生存期较短的患者不失为一种选择。其次，如果希望达到控制肿瘤生长、延长生存期的目的，则总剂量至少应达到DT45Gy以上，同时降低单次剂量至1.8~2.0Gy/次；若有可能局部补量，可提高至总剂量DT50~60Gy。

（2）?根治性放疗。术前放疗剂量：DT40~45Gy，1.8~2.0Gy/次，疗中评估后决定手术或继续行根治性放疗。根治性放疗总剂量：DT50~60Gy，要求实施三维适形或调强放疗技术，疗中建议再次行CT模拟定位，根据肿瘤变化重新制定二程局部加量计划，力争在不明显增加放疗反应的同时提高总剂量。

小结

放疗是一种有效的局部治疗手段，是晚期胃癌综合治疗的重要组成部分，对于缓解临床症状，控制肿瘤生长起到重要的作用。如果局部肿瘤病灶对同步放化疗有效，能够接受R0手术切除的患者甚至能获得长期生存；而化疗后肿瘤相对稳定的晚期胃癌患者也可能延长生存期；另外，局部放疗可以缓解晚期胃癌患者的部分症状，改善了生活质量。不过，如何运用现有3DCRT/IMRT技术，与化疗和手术有机的结合，并选择适宜的治疗顺序和时机，是今后需要进一步研究解决的问题。

参?考?文?献

1.?Al-BatranSE，HartmannJT，ProbstS，etal.PhaseⅢtrialinmetastaticgastroesophagealadenocarcinomawithfluorouracil，leucovorinpluseitheroxaliplatinorcisplatin：astudyoftheArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie.JClinOncol，8，26（9）：-.

2.?VanCutsemE，MoiseyenkoVM，TjulandinS，etal.PhaseⅢstudyofdocetaxelandcisplatinplusfluorouracil