霍奇金淋巴瘤的治疗共识及临床研究进展

作者：闵琦王华庆

霍奇金淋巴瘤（Hodgkinslymphoma,HL）系以肿瘤内科为主的综合治疗可以治愈的一类恶性肿瘤。我国虽然尚缺乏HL的流行病学资料，但据中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会病理学组的回顾性调查，我国HL仅占全部淋巴瘤的9%，远低于欧美国家的近30%的发病率，男女之比为1.3：1.0。

对早期HL的治疗已成为药物治愈恶性肿瘤的成功范例。然而针对复发和难治性HL，肿瘤内科和血液科医生仍面临严峻的挑战。晚期HL的综合治疗有了明显提高，但仍有10%左右的患者并没有达到完全缓解，且近1/3的患者在治疗后又出现复发，故积极进行临床研究、开发新药或新的治疗方案是淋巴血液界的一大任务。

虽然HL已被公认是极易治愈的恶性肿瘤，但不可否认的是，HL亦表现出异质性。HL的生物学标志物并未像非霍奇金淋巴瘤的乳酸脱氢酶（LDH）和β2-微球蛋白（β2-MG）那样被常规应用到临床实践中，其治疗多依据临床因素指导或分层治疗。目前已明确影响HL患者预后的临床因素包括AnnArbor分期、老年、男性、B症状、大肿块（直径≥10cm）、累及淋巴结区域数目超过4个、结外受累，骨髓侵犯以及血液学指标异常（如贫血、淋巴细胞减少、低清蛋白血症和红细胞沉降率加快）等。德国HL研究组（GHSG）将早期HL的主要危险因素最终确定为4项，即大肿块、红细胞沉降率增加、结外受累和结外受累区域2个。

众所周知，HL也曾具有国际预后因素评分（IPS）。此评分早于年新英格兰医学杂志发表，总结了例HL患者，依据年龄、性别、分期、清蛋白、血红蛋白、白细胞计数和淋巴细胞计数各占1分，分析HL患者无进展生存，依分数不同而预后不同。但随着患者应用ABVD或相似方案的治疗，截至年，Moccia等发表在美国临床肿瘤学杂志的论文分析，IPS为0、1、2、3分者，其5年总生存（OS）率均在90%以上，仅4分及以上患者的5年OS率未达到90%，故IPS明显不适宜评估HL患者的预后，已被摒弃。

根据临床危险因素不同而进行的分层治疗业已成为治疗HL的专家共识，即首先根据AnnArbor分期将HL分为早期（IA、IB、IIA、IIB）和晚期（IIIA、IIIB~IVA、IVB）；早期又依据有无红细胞沉降率增加、纵隔大肿块、≥3个淋巴结病变区域和结外受累分为早期预后良好亚型和早期预后不良亚型。

针对早期预后良好亚型的HL患者，北美专家共识和德国HL研究组皆推荐为：ABVD方案化疗2个周期，受累野放疗20Gy；而对于早期预后不良亚型的HL患者，即I、II期伴至少1个危险因素者，北美专家共识建议应用ABVD方案6~8个周期，联合受累野放疗36Gy或ABVD方案4个周期，联合受累野放疗30Gy；德国HL研究组则推荐BEACOPP增强型方案2个周期，序贯ABVD方案2个周期，联合受累野放疗30Gy。德国HL研究组的HD14研究比较了4个周期的ABVD方案化疗序贯30Gy放疗（ArmA）与2个周期的BEACOPP增强剂量化疗、2个周期ABVD方案、再序贯30Gy放疗（ArmB）效果。随机入组例患者，中位随访42个月，结果：ArmA组无失败生存（FFTF）率87.3%，而ArmB组为95.0%（P0.），说明强剂量化疗优于ABVD方案。在此基础上，对ArmB组引入PET-CT评估，如阴性则不加放疗，而阳性组加受累野放疗20Gy，即HD17研究，正在随访中。

近期研究也是依据分层治疗开展的。首先是GHSGHD10研究，即针对I/II期无危险因素HL患者是否可以减少ABVD化疗周期数和降低IFRT剂量进行研究。若患者存在3处以上病灶、任何结外病变、纵隔淋巴结肿大（巨块型）、红细胞沉降率50mm/1h或伴有B症状者，则不参加该试验。此研究纳入例患者，随机进入4个治疗组：4个周期ABVD继以30Gy或20Gy的受累野放疗；2个周期ABVD继以30Gy或20Gy的受累野放疗。试验最终分析显示，中位随访79~91个月，4个周期与2个周期ABVD方案的5年OS率（97.1%比96.6%、，FFTF率（93.0%比91.1%）和无进展生存（PFS）率（93.7%比93.2%），均差异无统计学意义。关于受累野放疗的剂量方面，采用30Gy和20Gy时，两者的OS率（97.7%比97.5%）、FFTF率（93.4%比92.9%）、PFS率（93.7%比93.2%）也差异无统计学意义。GHSGHD10研究结果表明，对于不伴危险因素的早期HL患者，2个周期ABVD化疗加20Gy的受累野放疗方案是有效的治疗方法，并能最大限度地减少放化疗带来的毒性风险。

除减少化疗周期数和降低放疗剂量外，ABVD方案中去除化疗药物是否可行则是GHSGHD13研究的目的，自年1月至年9月入组例HL患者，将ABVD方案去除博来霉素（B）变成AVD方案；而去除达卡巴嗪则由于疗效和毒性原因于年至年关闭研究。最终例进入有效分析，随访6年，ABVD组与AVD组相比，PFS和OS均无明显差异。正在开展的HD16研究在前述研究的基础上，又加入PET-CT评估，即在2个周期ABVD方案化疗后行PET-CT检查。如为阴性则单纯随访，阳性者再实施20Gy受累野放疗，我们期待着结果的公布。

针对晚期HL患者，北美专家共识推荐ABVD方案化疗6~8个周期土放疗。德国HL研究组则建议应用BEAC0PP方案增强型6个周期±放疗。化疗方案目前集中在ABVD和BEACOPP两大方案的应用，以及PET-CT指导我们进行个体化治疗。来自美国的E研究，比较ABVD方案和StanfordV方案的III期临床试验表明，在完全缓解方面ABVD方案优于StanfordV方案；中位随访6.4年后，两组FFS和OS均无明显差异，而StanfordV方案的毒性远大于ABVD方案，且操作复杂。欧洲的三大组织（GHSG、E0RTC、LYSA）目前正在开展循证医学临床试验，即首先应用BEACOPP方案化疗，继之以PET-CT评估，如为阴性则换成ABVD方案巩固治疗，如阳性则继续应用强化的BEACOPP方案化疗。而来自美国、英国、意大利的研究则先应用ABVD方案，若PET阳性，则转为BEAC0PP方案治疗。

未来的治疗研究有：（1）抗CD30单抗耦联细胞毒药物，即BrentuximabVedotin（SGN35）的应用。年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报告BrentuximabVedotin序贯ABVD在初治HL的II期试验，初步表明疗效显著。年欧洲血液学会（EHA）会议公布正在进行的2项研究，分别是：ECHELON-1研究，即AVD+BrentuximabVedotin对比ABVD方案治疗晚期HL的III期试验；AETHERA研究，即BrentuximabVedotin对比安慰剂治疗移植后高危复发难治性HL的III期试验，目前均在进行中。（2）虽然BEAC0PP方案疗效肯定，但临床上也注意到该方案的近期心脏毒性、远期毒性如生育功能损伤、继发第二肿瘤以及生活质量下降等问题，故含有BrentuximabVedotin的改良BEACOPP方案已在德国开始，药物包括依托泊苷（VP16）、多柔比星（ADM）、环磷酰胺（CTX）、BrentuximabVedotin（SGN35）、达卡巴嗪（DTIC）、地塞米松（DXM），被称为BrECADD方案。该研究亦称为HD21研究，其结果我们将拭目以待。（3）mTOR抑制剂Sirolimus及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Vorinostat也开始在复发难治HL患者中进行临床试验。（4）抗血管生成，作用于肿瘤微环境的新药来那度胺亦加入到化疗中。

综上所述，HL的化疗已经达到相当高的有效率和较佳的长期生存，未来，传统化学治疗与靶向治疗相结合将成为晚期HL患者的治疗方向。

来源：白血病·淋巴瘤

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