一呼百应占先机,控全局替雷利珠单抗一线治

尿路上皮癌（UC）易复发、易转移，既往治疗手段有限，疗效差强人意。作为肿瘤学领域的“明星”，与其他众多瘤种一样，免疫治疗也为UC带来了新的格局和结局。基于BGB-A-研究的成功，由百济神州公司自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安?）已于年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性UC治疗，成为国内首个获批UC适应证的PD-1/PD-L1抑制剂，填补了临床空白，并已被纳入国家医保目录，可及性再上层楼。

本文分享一例85岁的转移性UC高肿瘤负荷、高龄病例，通过替雷利珠单抗一线治疗快速获得缩瘤、症状消失等疗效、安全性及生活质量的多重显著获益，切实体现了优秀民族药物为国内患者带来的实实在在的福利。

病例提供：医院李想医生

李想医生

医院主治医师

毕业于吉林医药学院（原第四军医大学）

具有临床医学学士及法律学士（南京陆军学院）双重专业学位

发表多篇文献，从事泌尿外科常见疾病诊治6年

对泌尿外科恶性肿瘤的诊治有一定临床经验

尤其是恶性肿瘤免疫治疗方面诊治

基本情况

一般资料：患者男性，85岁。

主诉：因“发现肉眼血尿3个月余”于年6月首次到我院就诊。

现病史：患者3个多月前开始出现无明显诱因的阵发性肉眼血尿，呈淡血性，偶见血凝块，余无特殊伴随症状。休息后有好转，当时未进一步治疗。期间反复发作。近期血尿症状加重，偶感腰痛，遂来就诊。

既往史、个人史和家族史：无特殊。

影像学检查：年6月8日增强CT检查示：左侧输尿管中下段管壁增厚，累及左侧膀胱三角区，考虑左侧输尿管恶性肿瘤伴种植性转移；左侧输尿管上段及左肾盂扩张、积液（血），左肾分泌功能减低；左侧髂血管旁见肿大淋巴结；双肾囊肿；前列腺增大；肝脏多发囊肿。9月7日增强CT检查较6月8日时左侧输尿管病灶进展，左肾周围见渗出性改变，后腹膜见肿大淋巴结。

年6月8日增强CT检查提示左侧输尿管中下段管壁增厚：

年9月7日增强CT检查提示病灶较前进展：

诊断：左侧输尿管恶性肿瘤。分期：cT4N2M0

补充说明：患者年6月临床诊断诊断左侧输尿管恶性肿瘤，当时患者家属及本人考虑年纪较大放弃治疗，3个月来患者本人症状持续加重，故年9月开始免疫治疗。

一线治疗（免疫治疗）

治疗方案：

年9月4日起予替雷利珠单抗（mg、d1、q3w）治疗6个周期。

疗效评估：

治疗2个周期后患者血尿消失。5个周期后，年12月19日复查增强CT示左侧输尿管病灶及后腹膜、左侧髂血管旁肿大淋巴结均较前缩小，左肾分泌功能明显改善。

年12月19日复查增强CT示病灶较前缩小：

疗效评价：显效

安全性评价：未见不良反应

病例小结

这是一例85岁高龄的转移性UC（分期：cT4N2M0），初治患者，有肉眼血尿伴腰痛。初诊时左侧输尿管病灶已有左侧膀胱三角区种植性转移，并伴后腹膜、左侧髂血管旁淋巴结转移。鉴于替雷利珠单抗在BGB-A-研究中显示的确切有效性和可靠安全性，加之其UC适应证已进入国家医保目录，作为国产药物具有良好可及性，故一线治疗予替雷利珠单抗治疗。2个周期后血尿即消失，生活质量明显改善。5个周期后原发灶及转移淋巴结均明显缩小，左肾分泌功能明显改善。且治疗期间患者安全性和耐受性总体较好。目前仍在持续治疗中，有望取得更长无进展生存期（PFS）获益。

病例点评：医院邬嘉波教授

邬嘉波教授

医院泌尿外科副主任

副主任医师

浙江抗癌协会委员

浙江微创协会委员

从事泌尿外科临床工作10余年，在国家级期刊发表论文数稿

擅长各种泌尿系肿瘤的化疗，分子靶向药物和免疫治疗

专家点评

刷新格局：免疫治疗改善晚期UC治疗现状

UC是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，且中国UC死亡率高居全球首位，疾病负担沉重，诊疗现状严峻。过去30余年来，局部晚期或转移性UC的5年总生存（OS）率仅为5%左右。目前转移性UC一线治疗方案和药物选择仍十分有限，且疗效不尽如人意。标准的含顺铂双药化疗方案只能使患者中位OS维持在14~15个月，含卡铂方案则仅为8~9个月。晚期UC亟需新的治疗手段来改善疗效现状。

UC具有基因组不稳定、PD-L1高表达、DNA损伤-反应突变和高肿瘤突变负荷等生物学特征，有良好的免疫治疗条件。PD-1/PD-L1抑制剂已成为国内外指南中晚期UC的标准治疗方案，刷新了格局。由此，UC也成为众多受惠于免疫治疗瘤种队伍中的一员。

率先垂范：替雷利珠单抗填补国内UC免疫治疗空白

作为国内首个获批UC适应证的PD-1/PD-L1抑制剂，替雷利珠单抗率先填补了国内UC免疫治疗的临床空白，并成为年《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南》中二线治疗的首位推荐，全面开启了我国UC的免疫治疗新时代。且该适应证年底也已进入国家医保目录，可及性再上层楼。

替雷利珠单抗在关键性II期临床研究（CTR）中显示了对于既往接受过含铂化疗的难治性晚期UC良好的有效性和可靠的安全性[1]：例PD-L1表达阳性、既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者，替雷利珠单抗中位治疗15.3周，中位随访9.4个月。例可评估患者客观缓解率（ORR）达24%（25例），且10%（10例）达完全缓解（CR），CR率明显高于同类药物，且患者最长CR持续时间超过2年，提示达到CR的患者可获得更长缓解持续时间（DoR）和临床获益；疾病控制率（DCR）为38%；中位PFS（2.1个月）和中位OS（9.8个月）比肩国际上获批UC二线治疗的同类药物；且总体安全性和耐受性良好。

本例转移性UC高龄患者的治疗经过也充分证实了替雷利珠单抗在真实世界临床实践中与前期前瞻性研究一致的出色疗效和安全性。患者初诊时就已伴有左侧膀胱三角区种植性转移及多发淋巴结转移。予替雷利珠单抗一线治疗2个周期后，血尿即消失，生活质量明显改善。5个周期后原发灶及转移淋巴结均明显缩小。且治疗期间总体安全性较好。对于这样一例高肿瘤负荷的高龄患者，能快速获得疗效、安全性及生活质量的显著多重获益是十分不易的。

此外，鉴于JAVELINBladder研究[2]结果证实的一线免疫维持治疗带来的显著生存获益，加之替雷利珠单抗良好的可及性，我们也会建议患者继续使用替雷利珠单抗进行一线维持治疗，期望继续得到更大获益。

独特结构：优秀表现之基，蕴藏更多潜力

替雷利珠单抗独特的结构优化和机制优势是前期一系列成功探索的有力保障，也是未来更广阔临床前景的坚实基础与信心。作为目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗通过Fc段的改构，与巨噬细胞FcγR的结合极大减少，从而有效避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），减少了活化T细胞消耗、增强了抗肿瘤活性，可潜在减少耐药发生[3-4]。基于Fab段独特的PD-1结合表位，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力相较于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗更高，解离速率也更慢，意味着能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[3，5]。此外，替雷利珠单抗的终末半衰期约为26天，在同类药物的最高范围；且半数抑制浓度（IC50）、半数有效浓度（EC50）均达到了同类药物最低范围。这些都为其后续更广泛的临床探索有力奠定了成功基础。

总结与展望

此例初诊时高肿瘤负荷的转移性UC（分期：cT4N2M0），高龄患者通过替雷利珠单抗一线治疗迅速获得了血尿消失、原发灶及转移灶明显缩小等疗效、安全性及生活质量的多重获益。作为国内首个获批UC适应证的PD-1/PD-L1抑制剂，替雷利珠单抗率先开启了我国UC免疫治疗新时代。加之其已被国家医保目录纳入在册，良好可及性使国内患者实实在在享受到了民族品牌优秀免疫治疗药物带来的全面获益。

UC领域，替雷利珠单抗迈向一线治疗的Ⅲ期临床研究也正在如火如荼进行中。基于其前期的良好数据，相信并期待该研究也能早日取得阳性结果并快速应用于临床，更早地惠及更多患者！

参考文献

[1]DingweiYe，etal.CancerSci，，(1):-.

[2]PowlesT,etal.NEnglJMed，，(13):-.

[3]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother，，67(7):-.

[4]DahanR,etal.CancerCell，，28:.

[5]FengY,etal.AmericanAssociationofCancerResearchAnnualMeeting，，Abstract.

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