CGOG2015刘云鹏胃癌腹膜转移

导语

daoyu

本文由医脉通整理自中国医院肿瘤内科主任刘云鹏教授年10月在北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛暨CGOG年会上的报告。

刘云鹏教授

胃癌腹膜转移，相信每一位从事消化道肿瘤的医生都遇到过，因为它的发生率很高。我的报告主要从以下三个方面给大家做一下介绍。

胃癌腹膜转移的预后

腹膜转移几乎在所有的肿瘤中都可能发生，只是频率不同。在腹腔肿瘤中，胃癌和卵巢癌的腹膜转移是最常见的。大约20%的胃癌患者，在术前或术中即被诊断腹膜转移。超过50%的胃癌患者在接受了根治性切除手术后，发生腹膜转移。

胃癌腹膜转移的早期诊断较为困难，以微转移为主。从腹膜内癌细胞存在到形成肉眼腹膜转移结节需要6-8个月，腹膜瘤结节体积小，密度低，不少患者是在手术过程中才被发现的。

胃癌腹膜转移的另一个特点是生存期短。大多数胃癌患者到了生命终末期都会发生腹膜转移。腹腔冲洗液细胞学检查阳性的患者，5年生存率仅为12.3%，腹膜转移胃癌患者，5年生存率仅为8.3%。

胃癌腹膜转移的机制

胃癌腹膜种植转移的过程包括血行转移、淋巴转移以及播散转移，血行转移和淋巴转移在不同肿瘤中虽然存在差异，但区别较小，而腹膜播散是胃癌独特的现象。我们猜测它发生的机制可能更复杂。

难道只有肿瘤侵犯、侵透浆膜层才发生转移吗？实际上，在肿瘤的发生过程中，有时我们看到只是Ⅰ期、Ⅱ期肿瘤，甚至没有出现浆膜的受侵，却发生了腹膜转移，这是为什么？我们目前还不得而知。

另外一个值得注意的地方，是局部手术切除的过程。手术本身无论只是局部的刺激，还是血液、淋巴系统受累，都会导致腹腔游离癌栓、肿瘤细胞脱落，从而造成转移。

因此大家有这样的感受：一个病人在手术之前没发生转移，手术过程中也没发生明确的转移，却在手术后很短的时间里出现了转移。比如，术前已有半年以上的病程，手术后仅2个月就发生了转移，这个问题应该引起做局部治疗的外科医生的高度重视。

局部无瘤处，是仅有肿瘤外科医生才能强烈意识到的概念，很多普外科医生缺乏这种意识。而在腹膜的种植转移中，这种情况的发生率又很高。

那么，脱落的肿瘤细胞一定都会种植在腹膜上吗？腹膜本身发生了怎样的变化？这方面的研究很多。

我们的团队做了如下一项研究：选择一个肿瘤细胞系，种入裸鼠的腹腔，不久在小鼠腹膜上形成结节。我们将结节取出进行研磨、游离，分离以后再种到腹腔。几次传代以后发现，瘤细胞的特点发生了改变，它会迅速、大量地形成腹腔结节。实验结果表明，3次传代以后，肿瘤细胞系形成结节的发生率达到%。

为什么会发生这种情况？原来我们以为只是肿瘤细胞脱落贴在腹膜上了，实际上种植转移和肿瘤细胞分泌外泌体（exosomes）有关。这种外泌体像脱落的小泡，会作用于远端的器官，让这些器官做好准备，迎接瘤细胞的定植。所以，这是一件很麻烦，很恐怖的事情。

从下图中我们可以看到，对照组裸鼠腹膜表面只有很薄一层间皮细胞，而随着时间的推移，我们给裸鼠仅注射外泌体，发现腹膜的间皮不断增厚。

这种外泌体到底是如何产生的呢？实际上外泌体是肿瘤细胞不断脱落的囊泡，泡内包含很多种分子，包括microRNA和mRNA等，这些分子随着囊泡的游离从而作用于远端。

外泌体到达腹膜后，可能通过外泌体膜上的配体分子与腹膜上的受体分子结合，外泌体的膜与腹膜相融合，或者外泌体被腹膜内吞（细胞内吞模式），进入腹膜，囊泡发生破裂，释放各种带有肿瘤细胞遗传物质的分子。

我们的研究中还发现，胃癌MGC来源的外泌体能够诱导腹膜间皮细胞发生上皮细胞-间充质转化(EMT)，细胞从比较圆的形状变成梭形，WB也证实了EMT相关指标。

外泌体的囊泡所包含的很多小分子能使腹膜本身发生改变。徐惠绵教授的研究小组发现，结缔组织生长因子（CTGF）促进腹膜转移，而抑制CTGF的表达能抑制异体移植肿瘤的腹膜播散。研究中检测的是患者肿瘤细胞的TGF，而我们的小组检测的是裸鼠肿瘤细胞外泌体中的TGF。

两个小组的研究均发现，TGF-β1介导的腹膜纤维化能促进胃癌细胞的粘附，而阻断TGF-β1信号能抑制胃癌细胞诱导的腹膜间皮细胞纤维化和腹膜播散。

腹膜种植转移是一个很复杂的过程。年报道的一个病例的研究中，对1例胃癌腹膜转移患者的癌旁粘膜组织、原发肿瘤组织和腹膜转移灶进行全基因组和全转录组测序；外周血做正常对照。筛选出27个突变基因，其中19个基因在COSMIC数据库中（ZNF，CRNN，ATXN3，DCTN1，RP1L1，PRB4，PRB1，MUC4，HS6ST3，MUC17，JAM2，ITGAD，IREB2，IQUB，CORO1B，CCDC，AKAP2，ACANandACADL），8个基因在胃癌中未曾报道过（CCDC，ARMC4，TUBB6，PLIN4，PKLR，PDZD2，DMBT1andDAB1），另外还发现了GPX4和MPND的融合基因。该研究揭示了预测胃癌腹膜转移的新的生物标志和信号通路。

因此，我们看到的是一个简单的现象，实际上是一个很复杂的过程。也就是说，一个肿瘤想种植到腹膜，真的是用了浑身解数，来营造自己转移的条件。

胃癌腹膜转移治疗策略与预防

临床实践中遇到病人的时候该怎么办？首先，术前就应该仔细观察病人是否已经发生腹膜转移，如果已经发生，那么就是绝对的晚期，也就是晚期中的晚期，就应该进行全身、系统性的治疗，包括腹膜转移的腹水的治疗。

难点在于术前评估没有影像学可见到的腹膜转移，这种情况下，我的老师，中国医院的陈俊清教授，建立了如下模型。即手术过程中，根据浆膜的形态预测腹膜复发。

正常型：癌底部浆膜色泽、形态与非癌底部完全一样。轻轻触捏浆膜亦无凹陷出现。

反应型：胃癌浆膜呈灰白色或浅暗红色，表面光滑或轻微粗糙，边界不清。

结节型：胃癌浆膜面有数个明显突起，呈结节状，多如黄豆大小。

腱状型：癌底部浆膜光滑发亮呈腱膜样外观，境界不清楚，浆膜改变范围大于胃腔内癌底大小。

多彩弥漫型：浆膜面呈暗灰色、暗红色或暗红与灰白、淡黄相间，有时可有弯曲、纤细的血管网爬行，浆膜改变范围广泛，呈弥漫状，境界甚难确定。

其中浆膜腱状型和多彩弥漫型的胃癌患者，更容易发生腹膜转移。

这种分型预测方法，为什么没有被大多数外科医生采纳？因为肉眼没有精细到这种程度，对切除下来的器官或组织，也没有进行如此精细的肉眼观察。所以在现有阶段，我们应该充分做好能做的事情，为病人带来更准确的判断和后续治疗。

正是基于所有对于胃癌腹膜转移机制的研究，年第三版NCCN指南中提出，腹腔细胞学阳性（在无明显的腹膜转移的前提下）与预后不良相关，被定义为M1期疾病。不可根治性切除的标准，是远处转移或腹膜种植转移（包含腹腔细胞学阳性）。

一项荟萃分析结果提示，腹腔化疗能降低腹膜转移的发生率，但是由于病人入组困难，每一个研究的病例数都很少，因此结论没能得到所有人的公认。

进入大数据时代以后，小样本研究如果是全数据，它的作用不亚于RCT研究，尤其对于那些很难进行RCT研究的课题。

我们能不能为病人进行全身系统性化疗来降低腹膜转移率呢？我们给病人用药以后发现，一些分子难以通过血管壁进入腹腔，而一些小分子就很容易。所以年ASCO报道了一个研究，针对HER-2阳性的患者，进行腹腔温热灌注，对照组为联合化疗加赫赛汀，然后再进行手术。我们还在等待该研究的结果，但它指导了我们的研究方向。

经静脉给药的时候，有些药能够过去，有的药不能过去，因此考虑腹腔灌注。腹腔灌注的优势在于，局部药物浓度较高，可能理论上来说效果会比较好；而局限在于，既然是腹膜种植转移，所以应该进行广泛的全身系统治疗，仅靠单纯的腹腔灌注似乎不能解决。我们在基础实验中已经发现，当肿瘤的结节超过3mm时，除非是单层单个细胞，否则仅靠渗透解决不了问题。所以，两种方法各有利弊。

那么腹腔灌注过程中，我们灌什么？怎么灌？从静脉到腹腔，大分子过不去，那好，我们就利用这个性质，把大分子药物灌到腹腔，现在大家研究更多的是紫杉类，进行灌注后能在腹腔内长时间维持较高药物浓度。从药代动力学的角度来讲，这是一个比较好的选择。

一项研究评价了腹腔灌注多西他赛联合卡培他滨+顺铂静脉化疗治疗胃癌腹膜转移的疗效和安全性，发现XPID治疗胃癌腹膜转移有效且安全性可控，考虑到腹痛可能是由于多西他赛对肠道的激惹，因此可以通过调整多西他赛的用量减少腹痛的发生。

而氟尿嘧啶类药物，S-1和传统的5-FU都可以穿透血腹屏障，但5-FU会被DPD迅速降解，无法达到有效药物浓度。S-1含有CDHP，可以有效抑制DPD对5-FU的降解，从而维持有效药物浓度。

START研究显示，S-1+DOC对腹膜转移患者更有效；SPIRITS研究中，S-1联合顺铂对腹膜转移患者更有效。相关的其他研究都是Ⅱ期研究，特点就是例数很少，但多数是阳性结果，值得我们进一步探索。

在以往的研究中，无论是ACTS-GC还是CLASSIC研究的亚组分析中，都可以看到S-1对腹膜转移病人的更好结果。

分子靶向药物在胃癌腹膜转移治疗中的探索

Catumaxomab是一种三功能大鼠/小鼠杂交单克隆抗体，特异性针对上皮细胞粘附分子(EpCAM)和CD3抗原，大部分肿瘤细胞EpCAM抗原过表达。CD3作为T细胞受体的一部分表达于成熟T细胞。它的Fc区段第三个功能结合点可通过Fcγ受体和免疫辅佐细胞相互作用。

由于它的结合特性，肿瘤细胞、T细胞和免疫辅佐细胞得以近距离接触，既定的针对肿瘤细胞的免疫反应会发生，这些免疫反应包括T细胞活化、抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)，补体依赖细胞毒作用和吞噬作用。最终导致肿瘤细胞瓦解。

年该药被欧盟批准，用于标准治疗无效或不可行的因EpCAM阳性肿瘤所致的恶性腹水的治疗。

研究表明，腹水高浓度s-VEGF的胃癌患者预后不良。动物模型显示，贝伐单抗腹腔灌注能有效抑制胃癌种植，控制腹水，延长荷瘤小鼠生存时间。

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