第十四次全国白血病淋巴瘤会议张会来教

医脉通导读

中华医学会第十四次全国白血病·淋巴瘤学术会议在哈尔滨盛大召开，在淋巴瘤专场上，来自医院的张会来教授对PD-1/PD-L1信号通路在淋巴瘤中的研究进展进行了精彩报道，医脉通简要整理如下：

近年来，肿瘤免疫治疗一直是非常热点的话题，这种疗法是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。其中最重要的免疫治疗突破是程序性死亡因子1受体（anti-PD1）及其他免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）。

PD-1/PD-L1信号通路在淋巴瘤中的作用机制

PD-1是一种免疫共抑制分子，亦属于CD28家族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞的膜表面。PD-1有2个配体，即PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表达于成熟的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。

机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著。

年上市以来，美国FDA陆续批准了PD-1的六大适应症，比如：黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、尿路上皮、头颈部鳞癌等等。

HL

有研究发现，大多数新诊断cHL出现PD-L1/L2基因改变。HL中PD-L1表达上调原因总结如下：①9p24.1基因扩增使PD-L1和PD-L2基因拷贝数增加从而过表达PD-L1和PD-L2；②EBV+经典HL通过EBV编码基因的异常激活而上调PD-L1；③AP-1是PD-L1基因中的增强子，AP-1在HLR-S细胞中持续激活，因此可以通过上调PD-L1的启动子活性过表达PD-L1；④CIITA基因重排导致PD-L1表达增加。HL中R-S细胞高表达PD-L1和PD-L2分子，由此推测HL患者可能在使用PD-1抑制剂治疗后临床获益。

1Nivolumab

Nivolumab是一种完全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体。在1期研究中，Nivolumab在治疗复发/难治HL患者中显示出了惊人的疗效，ORR为87%，CR为17%，其余患者病情稳定；24周的PFS为86%。年5月17日，基于两项单臂多中心试验结果，FDA加速审批了Nivolumab用于cHL已经复发或自体造血干细胞移植（HSCT）和移植Brentuximabvedotin后疾病进展的治疗。另有新研究（Checkmate）数据显示，Nivolumab在广泛患者亚群中持续获益。

2Pembrolizumab

Pembrolizumab是另一种新型人源化PD-1单克隆抗体。Ⅰb期临床研究结果显示，经ASCT治疗失败或无法接受或拒绝ASCT的复发/难治HL患者接受Pembrolizumab单药治疗24周后，ORR达到66%，CR为21%,PR为45%，并且大多数患者表现出不同程度的疗效反应或肿瘤缩小。

B细胞NHL

在体外，PD-1和PD-L1相互作用不仅可调节T细胞，而且可影响其他PD配体细胞信号表达的传导，如树突状细胞和自然杀伤细胞。某研究结果表明，PD-1/PD-L1配体可下调B细胞受体信号通路，该通路对B细胞肿瘤生长和增殖非常重要。PD-1途径激活主要是外来抗原存在下，过度免疫反应逃逸所致。

1PMBCL

原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）最早作为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的亚型被正式提出，与其他类型DLBCL的基因表达谱有较大差别，而与cHL相似。LCA、cyclinE、CD79a与BOB1可以帮助区分PMBCL与cHL。而c-Rel与TRAF1可以帮助与其他DLBCL相区分，细胞核c-Rel与胞质TRAF1主要在PMBCL中表达，在DLBCL中表达较少。其分子特点为：p53变异，9p区域扩增，bcl与MAL基因过表达，胞质IgVH基因、bcl、PIM-1、PAX-5、RhoH/TTF以及c-myc的改变，NF-κB的激活等。

在1期研究中，10例可评估患者经PD-1单抗治疗后，ORR为40%，CR为10%，肿瘤反应率为80%，持续反应时间超过1年。目前2期研究正在进行。

2DLBCL

DLBCL占成人NHL的30%~40%，是其最常见的亚型。Kiyasu等利用PD-L1和PAX-5双免疫标记技术检测了份DLBCL活检样本中PD-L1表达水平。该研究显示DLBCL肿瘤细胞[PD-L1（+）]和肿瘤微环境细胞[mPD-L1（+）]中均有PD-L1的表达。统计学分析发现，PD-L1（-）DLBCL患者OS明显优于PD-L1（+）患者，由此可知PD-L1表达也是影响预后因素之一。

年ASH年会也报道了一项PD-L1表达对DLBCL预后的影响，结果显示对于PD-L1表达程度不同的患者，中位生存期会有所差异，如表达超过30%的患者的中位生存期为33个月，而未超过30%的患者为个月。

3治疗进展

Nivolumab在复发/难治性NHL中也表现出一定的疗效。

第58届ASH年会上，一项研究报道了Nivolumab在5例原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和2例外周T细胞淋巴瘤（PTL）中的疗效。结果显示，4例患者获得CR，1例PR，中位PFS为9个月。另外,会上也报道了Nivolumab在蕈样肉芽肿和Sézary综合征中的疗效，ORR达38%，CR率为4%，随访32周时治疗有效者持续反应率达89%。

今年4月份，Blood杂志上发表了一篇研究，7例NK/T细胞淋巴瘤患者经Pembrolizumab治疗后均产生治疗反应，2例CR，3例临床CR和影像学CR，2例PR；中位治疗7个周期，并随访6个月，5例患者仍保持CR。另外，研究人员也探讨了Pembrolizumab在早期进展CLL和Richter转化（RT）的疗效，结果显示RT患者的ORR为40%，中位OS为10.7个月，但复发性CLL患者ORR为0；安全性分析显示，3级以上的不良反应发生率为60%，但毒性可控。

挑战及前景

首先，值得







































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