惰性与侵袭性B细胞淋巴瘤及其治疗原则

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RichardF.Little

WyndhamH.Wilson

龚旭波叶向军黄连生译

卢兴国审校

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是具有独特的临床和生物学行为的一组异质性淋巴肿瘤。因此非霍奇金淋巴瘤不是单一的疾病，而是一组疾病。而准确诊断非霍奇金淋巴瘤的具体亚型对于理解治疗是很关键的。治疗方法必须考虑到特定NHL是否有治愈的可能。即使在同一病理学分类中，如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），也有相当大的生物学和临床异质性。

惰性B细胞淋巴瘤的治疗原则

非霍奇金淋巴瘤的治疗以临床行为作为指导。根据细胞类型和临床行为可以把治疗方法大致分为惰性，侵袭性或高度侵袭性。传统的治疗方法有化疗、放疗，或这些形式的组合。现在在日常实践中使用了包括单克隆抗体在内的新治疗方法。正在进行的临床研究将完善如何将新的治疗用于提高或替代现行的标准治疗。

一．惰性B细胞淋巴瘤

具有相对缓慢生长的自然史和治愈可能性低的淋巴瘤，中位生存期从几年到几十年。有以下几个代表：I和II级滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤和蕈样霉菌病。

大约40％惰性淋巴瘤患者可转化为高度恶性肿瘤并导致死亡，转化后淋巴瘤的治疗类似于侵袭性淋巴瘤，但是预后更差（见表1）。初始治疗取决于淋巴瘤的类型，疾病进展的速度和疾病相关的死亡率。无相关症状和生长缓慢的惰性淋巴瘤可无需立即治疗。治疗反应通常不能持久，无症状患者早期治疗并不能改善生存期。

新的治疗可能会改变自然史（如R-CHOP方案）。研究治疗可能有治愈性（如肿瘤特异性独特型疫苗主动免疫疗法或非清髓性干细胞移植）。在所有病例中，由预后特征进行分类，使那些预后最差者的治疗能对准更有效的方向。

在诊断时大多数病例是弥散性的而且标准的化疗不能治愈。治疗方案包括口服苯丁酸氮芥，环磷酰胺-长春新碱-泼尼松（CVP），氟达拉滨和利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）。

在尚未治疗的滤泡淋巴瘤中，利妥昔单抗单剂使用可获得高达75％的反应率。维持利妥昔单抗可能延长缓解时间（中位随访3年时，缓解持续时间为23个月，明显高于比对照组的12个月，有利的利妥昔单抗维持组在诱导后接受mg/m2的剂量，每2个月1次共4次）。

对先前治疗过的滤泡淋巴瘤患者，利妥昔单抗作为单剂能使50％~60％的病例获得反应，中位反应持续时间6~16个月。之前未治疗的滤泡淋巴瘤中利妥昔单抗与CHOP诱导高达95％的完全反应，结果中位反应持续时间少于50个月。利妥昔单抗联合氟达拉滨获得与CHOP+利妥昔单抗类似的结果。

表1惰性淋巴瘤治疗（参考年第4版）

联合化疗

治疗说明

CVP

环磷酰胺mg/m2/天PO5天,第1~5天(总剂量mg/m2/周期)

长春新碱1.4mg/m2IV第1天(最大剂量2mg/周期;总剂量1.4mg/m2/周期)

泼尼松mg/m2/天PO5天,第1~5天(总剂量mg/m2/周期)

每21天重复治疗。

单药

治疗说明

氟达拉滨

氟达拉滨25mg/m2/天IV5天,第1~5天(总剂量mg/m2/周期)

每28天重复治疗。

苯达莫司汀

苯达莫司汀50~60mg/m2每28天的第1~5天；或mg/m2每21天的第1、2天。

利妥昔单抗（单独或与他药联用）

利妥昔单抗mg/m2每周1次IV(总剂量mg/m2/周)

CVP为环磷酰胺、长春新碱、泼尼松;IV为静注;PO为口服

二、放射免疫疗法治疗复发性疾病

钇90-替伊莫单抗（Zevalin）是一种由美国食品和药物管理局（FDA）批准的适用于复发性疾病的放射免疫疗法，而且耐受性良好。在一项随机试验中，Zevalin治疗具有更高的缓解率（ORR）和完全反应率（CR），但在复发或难治性的低度恶性、滤泡性或转化的B细胞非霍奇金淋巴瘤中，反应持续时间不如利妥昔单抗单剂治疗。

托西莫单抗和碘托西莫单抗（葛兰素史克公司的Bexxar）是由FDA批准用于用利妥昔单抗不敏感和化疗后复发的CD20阳性、滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，不管其有无转化。

在疾病I期、B细胞标记阳性的惰性T细胞淋巴瘤可能为治愈性的，单独放疗约使50％患者有10年的无病生存期。由于自然史较长，对该病进行临床研究较难。例如，一个始于年的多例患者大型II期临床试验，直到年才完成并公布。有报告称10年无病生存率为76％，这表明在疾病I、Ⅱ期联合放疗和化疗可能优于单独放疗。在这些结果的基础上，又一个随机试验已经开始。其兴趣在于新的治疗（包括免疫疗法），可能更加有效。大型回顾性数据分析表明观察策略与早期干预相比生存期无影响。因此，联合用药疗法不能推荐作为标准治疗。

Ⅱ期至Ⅳ期患者的治疗选择包括观察等待，自体移植（有高度复发危险），研究性方法，疫苗免疫治疗，异体移植，常规化疗加利妥昔单抗。

一个随机II期临床试验的数据表明，化疗后再用利妥昔单抗可能比同时给药能获得更好的疗效。随机试验数据表明，不管利妥昔单抗是否初次使用，在复发或耐药的惰性淋巴瘤中，维持利妥昔单抗治疗可改善无进展生存（例如，在CHOP或R-CHOP方案诱导后使用利妥昔单抗维持）。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗选择包括氟达拉滨和利妥昔单抗，同时或连续给药以增加反应率。阿仑单抗被批准用于氟达拉滨难治性疾病，约有30％的反应率。克拉屈滨也可使用。

淋巴浆细胞样淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗选择包括烷化剂（特别是苯丁酸氮芥）等常规治疗，皮质类固醇或可不用。有时使用CHOP方案。如氟达拉滨或克拉屈滨等嘌呤类似物也有作用。一线治疗的反应率（RR）从38％~85％。在之前治疗过的患者中氟达拉滨反应率为30％~50％。用利妥昔单抗初始治疗已获得了20％~40％的总反应率，但有IgM副蛋白的风险。初步的数据表明了阿仑单抗和硼替佐米等药物的治疗效果。也有人对沙利度胺和类似物感兴趣。

对幽门螺杆菌相关的边缘区淋巴瘤，有效地根除感染可使淋巴瘤退化并可能治愈。对于自身免疫性疾病（如干燥综合征或桥本甲状腺炎）相关的边缘区淋巴瘤，化疗加或不加利妥昔单抗可能都有效。

脾边缘区淋巴瘤者可以行脾切除术。丙型肝炎病毒（HCV）感染相关病例经有效的抗HCV治疗可使瘤块缩小（退化）。对这些患者行手术或局部放疗等局部治疗可获得比较长期的疾病控制。

侵袭性B细胞淋巴瘤和治疗原则

一、套细胞淋巴瘤

大多数患者在发病时即为疾病晚期。发病中位年龄是70岁，男性比例高于女性。常见脾肿大，胃肠道累及。与其他侵袭性淋巴瘤不同，它不能治愈，并有一个3~5年很短的中位生存期。母细胞变异型可能更具侵袭性，易于累及中枢神经系统（25％）和更短的生存期。在IA或IIA期年轻患者中用放射治疗可能有生存优势。

二、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL形态学变异型包括中心母细胞型、免疫母细胞型、富T细胞组织细胞型、间变型和浆母细胞变异型。

纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤(Med-DLBCL)作为一种DLBCL的亚型，发生在纵隔并被推定起源于胸腺B细胞。Med-DLBCL有独特的临床、免疫表型和基因型特征：发病特点包括局限性病变，大前纵隔肿块相关的症状和体征；可出现播散至多个器官；CD19和CD20阳性，而CD10和CD5阴性；染色体9p+与REL基因阳性（支持该淋巴瘤的亚型以区别于发生在其他部位的DLBCL）。

滤泡中心淋巴瘤3级是一种淋巴结存在滤泡，但每高倍视野超过15个中心母细胞的侵袭性淋巴瘤。经积极治疗这一肿瘤可以治愈。因此，必须仔细地与套细胞和1、2级滤泡中心细胞淋巴瘤加以鉴别。

三、原发性渗出性淋巴瘤

所有病例都与KSHV或称为人类疱疹病毒8型（HHV-8）相关；同时，超过70％的病人还与EB病毒有关。肿瘤表现为体腔积液，通常不出现结节性疾病，故有体腔淋巴瘤这一别名。原发性渗出性淋巴瘤（PEL）往往出现在HIV感染的情况下。没有确定有效的标准治疗，而经治疗中位生存期一般为4~6个月。

表2侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗标准

联合化疗

治疗说明

R-CHOP

利妥昔单抗mg/m2IV第1天

环磷酰胺mg/m2IV第1天(总剂量/周期=mg/m2)

阿霉素50mg/m2IV第1天(总剂量/周期=50mg/m2)

长春新碱1.4mg/m2IV第1天(最大剂量2mg/周期;总剂量1.4mg/m2/周期)

泼尼松50mg/m2/天PO5天,第1~5天(总剂量mg/m2/周期)

每21天重复治疗。

可选方案包括DA-EPOCH-R,ACVBP,每14天的CHOP,见于表16-9的CHOEP。IV为静注;Po为口服

原发性皮肤大细胞淋巴瘤往往有一个惰性过程。

淋巴瘤样肉芽肿的临床病程依其等级而变化。在低级疾病中（Ⅰ级至Ⅱ级）干扰素可能有效。在Ⅲ级疾病中则用剂量调整的EPOCH-R方案有一定疗效。

四、治疗原则

在DLBCL中利妥昔单抗与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案是根治性目的标准治疗（表2）。治愈的概率可以用如IPI等预后模型估算。CHOP加上利妥昔单抗在一定程度上与各种方案“等效”。例如，CHOEP方案（依托泊苷加CHOP）与单独CHOP方案比较的优势仅表现在年轻患者当中，当利妥昔单抗添加到任何方案时则CHOEP不再有优势。

对于Ⅰ、Ⅱ期疾病，3个周期的CHOP加上累及野放疗可获得77％的5年无进展生存期（PFS）和82％的总生存率（OS），较单独8个周期的CHOP效果更好（分别为64％和72％）。不过，在疾病早期阶段现在常用不放疗的R-CHOP方案。

在疾病晚期阶段，用CHOP方案在5年时OS和PFS分别约为50％和32％。

随机试验表明，对60~80岁患者，在每个CHOP周期的第1天加上利妥昔单抗可获得改善性效果：用利妥昔单抗者有更高的完全反应率（76％比63％），2年无事件生存率（EFS）（57％和38％），2年总生存率（70％比57％），而且在bcl-2过度表达或缺乏bcl-6表达的肿瘤患者中用利妥昔单抗似乎疗效更好。

在一个老年患者的Ⅲ期临床试验中，对R-CHOP方案与CHOP方案后再随机予以利妥昔单抗维持治疗，结果显示R-CHOP方案组与CHOP方案之后再予以利妥昔单抗治疗组相比，前者长期无病生存率较高。

可替代R-CHOP方案而作为一线治疗或者补救治疗的方案，包括剂量调整的EPOCH-R方案，两周一次的R-CHOP方案，阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素和泼尼松（ACVBP）方案（表3）。

表3侵袭性非霍奇金淋巴瘤的选择或补救方案

联合化疗

治疗说明

EPOCH(调整剂量)*?

依托泊苷50mg/m2/天civ4天,第1~4天(总剂量mg/m2/周期)

阿霉素10mg/m2/天civ4天,第1~4天(总剂量40mg/m2/周期)

长春新碱0.4mg/m2/天civ4天,第1~4天[总剂量1.6mg/m2/周期（不设上限）]

泼尼松每次60mg/m2PO每12小时1次，5天,第1~5天(总剂量mg/m2/周期)

环磷酰胺mg/m2IV第5天(总剂量mg/m2/周期)

G-CSF（非格司亭）5μg/kg/天SC第6天开始，直至ANC5×/L。基于中性粒细胞最低点调整治疗剂量，每21天重复进行

CHOEP

CHOP加依托泊苷mg/m2IV第1,2,3天

R-ICE

利妥昔单抗mg/m2IV第1疗程前48小时和第1~3疗程的第1天

依托泊苷mg/m2IV第3,4,5天

卡铂AUC5:5×[25+内生肌酐清除率]最大剂量mgIV第4天

异环磷酰胺0mg/m2混合等量美司那CIV24小时第4天

DHAP

顺铂mg/m2civ24小时第1天(总剂量mg/m2/周期)

阿糖胞苷mg/m2每次剂量IV3小时以上，12小时1次，共2次，第2天(总剂量0mg/m2/周期)

地赛米松40mg/天PO或IV4天,第1~4天(总剂量mg/m2/周期)。每21~28天重复治疗

ESHAP

依托泊苷40mg/m2/天，IV1小时以上共4天,第1~4天(总剂量mg/m2/周期)

甲泼尼龙~mg/天，IV5天,第1~5天(总剂量0-2mg/周期)

阿糖胞苷mg/m2IV2小时以上，第5天(总剂量mg/m2/周期)

顺铂25mg/m2/天civ4天，第1~4天(总剂量mg/m2/周期)。每21~28天重复治疗

ACVBP

阿霉素75mg/m2IV第1天

环磷酰胺0mg/m2每次剂量IV第1天

长春地辛2mg/m2IV第1、5天

博莱霉素10mg/m2IV第1、5天

泼尼松60mg/m2/天PO第1~5天

*如果没有绝对中性粒细胞减少（ANC0.5×/L）或血小板减少（血小板计数25×/L）的证据，依托泊苷、环磷酰胺、阿霉素剂量可比前一周期的剂量增加20％；?如果患者可以耐受而无明显中性粒细胞减少，每个周期允许增加的剂量为依托泊苷50mg/m2和环磷酰胺15mg/m2

ANC为中性粒细胞绝对计数;AUC为曲线下面积;civ为连续静脉注射;iv为静脉注射;PO为口服;SC为皮下注射

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