厦大邓贤明教授课题组在发文报道克服BTK

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近日，厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在药学研究领域重要期刊《BritishJournalofPharmacology》上发表题为“Anon-covalentinhibitorXMU-MP-3overridesibrutinib-resistantBtkCSmutationinB-cellmalignancies”的研究论文，报道了克服BTKCS耐药B细胞淋巴瘤的非可逆BTK新颖抑制剂。Bruton’styrosinekinase(BTK)在多种B细胞淋巴瘤的细胞生长和存活中具有重要作用，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。BTK的不可逆抑制剂，如ibrutinib，在B细胞淋巴瘤的临床治疗上展示出了非常好的疗效，但同时产生了不可避免的BTKCS的耐药获得性突变。因此，开发能够克服临床BTKCS耐药突变的新一代BTK抑制剂迫在眉睫。该研究团队构建了重组BTK及BTKCS的“靶向细胞毒”筛选平台，在实验室自有的特色聚焦化合物库中筛选并优化获得了一个高效的BTK抑制剂XMU-MP-3。通过竞争性结合BTK的ATP结合口袋，XMU-MP-3抑制BTK的活性，进而抑制B细胞淋巴瘤的生长和存活。更重要的是，XMU-MP-3能够有效克服不可逆抑制剂产生的BTKCS耐药点突变，在体外及小鼠移植瘤模型中均具有显著药效。该研究为BTK相关的B细胞淋巴瘤，尤其是临床上ibrutinib耐药的BTKCS突变的B细胞淋巴瘤提供了有效的靶向治疗策略及先导化合物。该论文的主要工作由博士生贵甫、蒋捷、硕士生何志祥共同承担，通讯作者为厦门大学医院国家转化医学中心张建明研究员。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和厦门大学校长基金等的资助。原文链接