头条儿童急性淋巴细胞白血病合并严重乳

本文作者为医院儿科仇维娅、王芳和唐锁勤，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十二期。

乳酸酸中毒（lacticacidosis，LA）是指血液酸碱度（pH）7.35，血浆乳酸水平≥5mmol/L。白血病合并LA的精确病理机制目前尚不明确；当乳酸产销失衡，即产生过多或清除减少时可发生LA。年由Cohen和Woods根据发病机制将LA分为2型。A型与低氧血症或组织低灌注有关，如休克，心、肺疾病。B型根据病因又可以分为3亚型。B1型由潜在疾病所致，如感染、糖尿病、白血病、淋巴瘤、实体瘤等恶性疾病；B2型由药物或毒物所致，如二甲双胍、水杨酸盐、酒精、氰化物、逆转录酶抑制剂等；B3型由先天性代谢异常所致，如线粒体脑肌病-LA-卒中样发作（MELAS）。白血病或淋巴瘤合并LA罕见，成人和儿童均可发病，常表现为疲乏无力、Kussmaul呼吸、心动过速或者意识障碍等，临床容易忽视。对于白血病合并LA，以治疗原发病为主，辅以对症支持治疗。白血病或淋巴瘤合并LA的预后差，死亡率高。

1.病例介绍

患儿男，1岁1个月23天，主因“持续发热1个月余”入院。1个月前患儿出现发热、气促、精神欠佳，哭闹，乏力、喜抱，于当地诊所口服“感冒药”5d、静脉注射青霉素、头孢类药物2d，热未退，期间出现咳嗽。医院，血常规检查示白细胞（WBC）24×/L，血红蛋白（Hb）88g/L，心肌酶升高，诊断为细菌感染、贫血，给予青霉素、头孢类药物（具体不详）、果糖等，住院治疗11d，仍发热。医院，血常规示WBC升高，淋巴细胞为主，Hb轻度降低，血小板（PLT）正常。血生化：尿酸、甘油三酯升高，EB病毒（EBV）、巨噬细胞病毒（CMV）抗体及DNA定量正常，肺炎支原体、肺炎衣原体抗体无异常，体液免疫及细胞免疫无明显异常。凝血检查提示纤维蛋白原轻度降低，D-二聚体升高。腹部计算机体层摄影（CT）检查示双肾体积明显增大，腹膜后可见肿大淋巴结。骨髓涂片示骨髓三系增生良好，可见部分形态异常淋巴细胞，感染？结合临床及其他检查考虑需除外淋巴瘤，诊断：脓毒症，淋巴瘤？肾脏肿大待查，贫血（轻度），鹅口疮，高脂血症，代谢性酸中毒（中度）。予头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦抗感染、输血浆2次等治疗3d。期间体温最高达39℃，且出现腹胀，无呕吐、腹泻、腹痛。入我院前7d医院，血常规检查示WBC升高，淋巴细胞为主，Hb降低（中度），PLT正常，C反应蛋白（CRP）正常。正电子发射断层显像（PET）-CT检查：全身骨弥漫性欠均匀代谢增高；双肾脏及脾脏增大，弥漫性代谢增高；腹膜后多发肿大淋巴结，代谢增高；以上考虑血液系统恶性病变可能。静脉注射利巴韦林、头孢孟多3d，期间出现一过性双足水肿并自行消退。为求进一步诊治转入我科。患儿精神、食欲差，体力欠佳，喜抱，睡眠不稳，体重略有减轻，偶排稀便，现3~4d排便一次，尿色、尿量正常。

既往史：既往体健，否认肝炎、结核等传染病接触史，按要求接种疫苗。

个人史：无疫区、疫情、疫水居住史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射物、毒物接触史。

家族史：父母、姐姐均体健，否认家族传染病及遗传病史。

2.诊疗经过

入院查体：体温（T）37.9℃，脉搏（P）96次/min，呼吸频率（RR）75次/min，血压（BP）90/60mmHg（1mmHg=0.kPa），身高（L）83cm，体重（W）10.7kg。精神差，神志清，轻度贫血貌，皮肤、黏膜无黄染，无皮疹及出血点。颈前后、双侧腹股沟可及较多黄豆至米粒大小淋巴结，光滑，活动度好。眼睑无浮肿，口腔黏膜光滑，舌苔厚腻，咽无充血。呼吸急促，75次/min，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心音有力，律齐，未闻及杂音。腹部膨隆，张力不高，肝脏肋下3cm，脾脏肋下4cm。肾脏叩诊不合作。外生殖器无异常。双下肢无水肿，神经系统未及异常体征。

入院检查：入院第1天后血常规：WBC14.18×/L，中性粒细胞比例45%，原始幼稚细胞比例16%，淋巴细胞比例34%，Hb62g/L，PLT89×/L，CRP6.13mg/dL。降钙素原2.69ng/mL。血生化：丙氨酸转氨酶6U/L，天冬氨酸转氨酶24.4U/L，尿素2.57mmol/L，肌酐37.2mmol/L，血清尿酸.7μmol/L，乳酸脱氢酶.6U/L，肌酸激酶同工酶49.4U/L，葡萄糖3.84mmol/L，钙3.06mmol/L，无机磷0.60mmol/L，钾2.18mmol/L，二氧化碳（CO2）13.3mmol/L，钠.9mmol/L，氯mmol/L。血气分析：酸碱度（pH）测定7.，二氧化碳分压测定22.7mmHg，实际碳酸氢根（HCO3-）测定11.0mmol/L，碱剩余（BE）测定-14.1mmol/L，氧分压94mmHg，氧饱和度97.4%。粪便常规：白细胞、红细胞均为阴性；轮状病毒检测结果为阳性。EB病毒（EBV）核抗原IgG、早期抗原IgG、衣壳抗原IgG抗体均为阳性，EBV-DNA为4.9×拷贝/mL。尿常规正常，血培养、便培养、尿培养均为阴性。骨髓形态学检查：骨髓增生明显活跃，原始幼稚细胞占37.6%，过氧化物酶染色（POX）阳性：1.0%，过碘酸雪夫氏（PAS）染色阳性率：48.0%（粗颗粒状），酸性α-乙酸萘酯酶（ANAE）阳性率：54%（胸腺样）。初诊为急性白血病，考虑急性淋巴细胞白血病（ALL）。骨髓免疫分型提示：8.33%细胞（占全部有核细胞）为恶性B系原始细胞。考虑为B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（B-LBL/ALL）[前B细胞（pre-B）阶段]。骨髓染色体：46，XY，+add（1）（p12），-8，add（14）（q32）[2]/46,XY[22]。骨髓31种白血病融合基因阴性。超声检查：双肾体积增大,右肾大小11.3cm×5.1cm×5.3cm，实质厚2.0cm，左肾大小11.3cm×5.1cm×6.6cm，实质厚3.3cm，实质回声稍增强，肾内结构清晰，未见占位病变（见图1）。入院诊断：①急性B淋巴细胞白血病；②代谢性酸中毒；③电解质紊乱；④轮状病毒性肠炎；⑤EBV感染。

入院后第2天，患儿腹泻加重，日排稀水样便10余次，体重无明显增加或减轻，无脱水貌，心率（HR）次/min，RR60~70次/min，BP/92mmHg。监测动脉血气、血生化，结果见表。给予抗感染、补液、碳酸氢钠纠酸[5%碳酸氢钠mL数=体重×（-3-实际测得的BE值）/0.6]，实际给予3.5%碳酸氢钠约mL/d）以纠正电解质紊乱、止泻等，监测患儿动脉血气并未见明显改善。

入院后第5天，患儿体温正常，排便正常，心率、呼吸频率、血压基本平稳（见图2）。但CO2结合力、血pH、HCO3-、BE均未正常。

入院后第6天，患儿突然出现高热，一般状态差，出入量平衡，HR次/min，RR74次/min，BP/78mmHg。肝脾突然进一步增大，肝脏肋下5cm，脾脏肋下8cm，双足非凹陷性浮肿。血常规复查示WBC无进一步升高，原始幼稚细胞比例上升至32%。血生化示血清白蛋白正常。CRP、降钙素原均正常。动脉血气：pH7.，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）16.4mmHg，HCO3-7.0mmol/L，BE-18.5mmol/L，动脉血氧分压（PaO2）.0mmHg，二氧化硫（SO2）98.1%。乳酸18.14mmol/L，血氨、丙酮酸均正常。血、尿代谢筛查提示乳酸血症。诊断：乳酸酸中毒（lacticacidosis，LA）。除外缺氧、严重感染及先天代谢异常的因素，考虑与白血病有关。开始给予VDLP[长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、门冬酰胺酶（L-ASP）及泼尼松（Pred），简称VDLP]诱导缓解治疗：根据体表面积0.47m2，泼尼松40mg·m-2·d-1，实予20mg/d，分2次口服，持续3d，第4天因肿瘤细胞溶解综合征减量至15mg/d；长春新碱1.5mg·m-2·d-1，实予0.6mg静推（第3天，第1天）；柔红霉素25mg·m-2·d-1，实予10mg，静滴（第3天，第10天）；门冬酰胺酶U·m-2·d-1，实予U，肌注（第5天，第7天，第10天）。

入院后第7天，患儿一般状态好转，体温正常，生命体征趋于平稳。

入院后第9天，动脉血气正常，乳酸降至6.16mmol/L。入院后第11天，肝脾逐渐回缩至入院时大小，肾脏超声显示左肾大小约8.6cm×4.9cm×3.6cm，右肾大小约8.2cm×3.4cm×5.1cm，较前明显缩小。动脉血气正常，乳酸2.29mmol/L。

入院后第11天，进入骨髓抑制期。

入院后第16天，患儿再次发热、呕吐、腹泻，便培养提示致病大肠杆菌阳性，给予抗感染治疗，效果差。

入院后第18天，出现感染性腹膜炎、感染性休克，停止化疗并加强抗感染治疗。

入院后第21天，出现神志异常，浅昏迷状态，考虑中毒性脑病，中枢神经系统感染、中枢神经系统白血病不除外。经抢救生命体征稳定。

入院后第22天，患儿家长要求出院，于外院治疗1周后放弃治疗，患儿死亡。

3.病例分析

3.1概述

LA是指血pH7.35，血浆乳酸水平≥5mmol/L。其分类多样，年由Cohen和Woods[1]根据发病机制将LA分为2型，该分类方法目前较常用。A型与低氧血症或组织低灌注有关，如休克，心、肺疾病。B型根据病因又可以分为3亚型。B1型由潜在疾病所致，如感染、糖尿病、白血病、淋巴瘤、实体瘤等恶性疾病；B2型由药物或毒物所致，如二甲双胍、水杨酸盐、酒精、氰化物、逆转录酶抑制剂等；B3型由先天性代谢异常所致，如线粒体脑肌病-LA-卒中样发作（MELAS）。

白血病是儿童的常见恶性肿瘤之一，但合并LA的白血病或恶性肿瘤很罕见。年Field等[2]报告了第1例急性白血病合并LA。

3.2发病机制

乳酸为葡萄糖无氧酵解的终产物。葡萄糖在细胞浆内经过己糖激酶、丙酮酸激酶等酶促反应形成丙酮酸，氧供充足情况下，丙酮酸穿过线粒体膜进入线粒体（依赖于电子传递系统），在丙酮酸脱氢酶复合体（硫胺素为其组成成分之一）作用下形成乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸循环（Krebscycle），最终生成H2O、CO2，产生三磷酸腺苷（ATP）。在缺氧或组织灌注不足的情况下，组织采用无氧酵解的快速供能方式，即丙酮酸在NADH+H+供氢体作用下生成乳酸。乳酸和丙酮酸之间存在可逆反应，在NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶I）作用下乳酸脱氢可以生成丙酮酸。丙酮酸在肝脏、肾脏内由葡萄糖-6-磷酸酶催化生成葡萄糖，即糖异生的过程。

正常人每天产生0mmol乳酸，其经过等量的HCO3-中和形成乳酸钠[3]。当乳酸产销失衡，即产生过多或清除减少时可发生LA。白血病合并LA的病理机制目前尚不明确，随着临床发病的增多，学者提出以下假说。

人体生成的丙酮酸90%由肝脏代谢，10%由肾脏代谢，当肝肾功能不全时糖异生作用降低，这导致丙酮酸增多，乳酸大量生成，形成高乳酸血症。但有部分病例报告显示，肝肾功能正常者亦可出现LA[4,5]。年Warburg等[6]发现，大多数肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下也以高效能的无氧酵解产能为主，即瓦氏效应（Warburgeffect）。肿瘤细胞的无氧酵解是其所在正常组织的倍，此活动增强导致乳酸生成增多。近来有研究者发现一种上调糖酵解酶的重要因子，缺氧诱导因子（hypoxia-induciblefator，HIF），HIF通过促进糖酵解的限速酶，如己糖激酶的过度或异常表达刺激糖酵解，且可以减弱线粒体呼吸功能，从而增强肿瘤细胞的无氧酵解活动[7]。1年Sillos等[8]在一项回顾性研究中发现白血病或淋巴瘤合并LA儿童的血浆中IGFBP-2、IGFBP-3水平升高，提出了胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactors，IGF）信号系统（IGF及其受体）在肿瘤细胞糖酵解中的作用，它可以诱导己糖激酶过度表达及其活性[9]，导致瘤细胞内无氧酵解较糖异生增强，从而出现B型LA。而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在该类患者的血液中亦升高，它可降低丙酮酸脱氢酶活性，并抑制细胞色素依赖的电子传递系统，导致LA[10,11]。维生素B1（硫胺素）作为丙酮酸脱氢酶复合体的辅因子，不足时会导致该酶合成减少，丙酮酸不能生成乙酰CoA而作为原料导致乳酸生成增多。部分病例通过补充维生素B1后LA情况好转[12,13]，这证实了硫胺素在LA中的作用。肿瘤的微小血栓形成可能导致组织缺血缺氧，尤其是合并高白细胞血症、弥漫性血管内凝血时会导致糖酵解增加、糖异生异常[5,14]。

3.3临床表现

本例患儿突出表现为血乳酸明显升高、难以纠正的酸中毒及肾脏肿大。化学治疗（化疗）前每天用3.5%碳酸氢钠mL数日，酸中毒仍难以纠正。LA的发生严重威胁生命，临床可以表现为周身不适，乏力，虚弱，多汗，皮肤湿冷，口唇、甲床发紫，腹痛，呕吐，腹泻，少尿或无尿，呼吸深大急促，心动过速或心律不齐，高血压或低血压，意识障碍，焦虑甚至昏迷等。LA可以发生于白血病或淋巴瘤的各个阶段，比如初诊[4,15-17]、或者是疾病治疗缓解过程中[18]，以及疾病复发后[19-21]。白血病合并LA预示预后差，患者往往在诊断数小时至数天内死亡[17,20]。

3.4治疗

根据LA的原因不同，治疗侧重点会有所不同，但根本还是对原发病的治疗。

A型LA的治疗措施主要是供氧，保证组织有效血液循环，从而终止缺氧造成的无氧酵解。比如治疗休克，纠正心肺功能等。

B型LA的治疗：碳酸氢钠治疗LA的效果有限，在减轻酸中毒后遗症的同时可能导致患者出现血容量增多、高钠血症、二氧化碳分压（PCO2）增加[15]及乳酸产生增加[16]。有研究表明，Carbicarb（碳酸钠和碳酸氢钠的混合液）在提高血液pH和心脏指数方面较碳酸氢钠存在优越性[3]。对于糖尿病、先天性或获得性脂蛋白代谢异常所致的乳酸水平升高，二氯乙酸钠可降低乳酸水平，但并不能改善预后。肾替代治疗，包括血液透析、腹膜透析、血液滤过并不能解决乳酸产生过多的问题[3,17,18]。补充维生素B1对于硫胺素缺乏的患者可能有效[12,13]，但有病例报告显示无效[17,19]，最终均需通过原发病的治疗LA方能得到缓解[4,5,9-11,17-12]。

就本例患儿而言，代谢性酸中毒同时合并心动过速、呼吸急促、高血压，入院后第6天血pH达到最低值时生命体征有明显波动，当化疗后LA得到纠正，生命体征亦逐渐趋于平稳（见图2）。

4.小结

（内容图表有略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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