神经母细胞瘤的医治进展

神经母细胞瘤的医治进展

顾松副主任医师副教授

上海儿童医学中心肿瘤外科

神经母细胞瘤(nuroblastoma，NB)是儿童和婴儿最常见的实体肿瘤之一，发病率为8/10万，病发年龄多见于1～5岁。其起源于神经嵴，可发生于交感神经系统的任何部位，初期可产生转移，恶性度极高，但具有自行消弱与体外引诱分化成熟的特点。年，Virchow最早提出神经母细胞瘤的神经源性。年，神经母细胞瘤这一名称由JamsHomrWright提出并很快取代了它之前的名称。年，WillardBartltt最早报导，成功切除1例11个月男孩体内g神经母细胞瘤。多年后，随着人们对该病的认识逐步深入，诊断方法和医治手段不断更新改进，神经母细胞瘤患者的生存率得到明显提高。现将近年来的医治进展综述以下。

1化疗

术前的化疗可减轻肿瘤与周围组织粘连，使肿瘤纤维化，缩小病灶，乃至使肿物完全消失，更合适手术。术后再配合化、放疗，疗效可明显提高。经常使用有效药物有5类：环磷酰胺(CTX)或异环磷酰胺(IFO)；阿霉素(ADM)或柔红霉(DNR)；顺铂(DDP)或碳铂；足叶乙甙(Vp-16)或鬼臼噻吩甙(Vm-26)；长春新碱(VCR)。根据分期、年龄及其他预后因素采取不同强度的联合化疗方案。

美国StJud儿童研究院报导的方案是：(1)Ⅱ期NB手术切除肿瘤后用CTX-ADM方案，必要时换用DDP-Vm-26方案。(2)1岁的Ⅲ、Ⅳ期化疗方案基本上同Ⅱ期。如果DNA指数(DI)1，用CTX-ADM方案5疗程，若DI=1则用DDP-Vm-26方案5疗程。但需进行第2次探查手术及术后保持化疗4疗程以上。(3)1岁的Ⅲ、Ⅳ期NB采取CTX、DDP、ADM/CTX、Vp-16(Vm-26)交替方案。对1岁的Ⅲ、Ⅳ期及具有重要预后不良因素(瘤细胞N-myc拷贝数≥10、DI=1、第1对染色体短臂有等位基因缺失等)的Ⅱ期，欧美国家多采取与上述类似的多药联合方案。最近研究指出，没有恶性生物学特点(有全长型TrkB表达，l号染色体短臂缺失等)的患者仿佛没有必要进行除手术外的医治，术后不做任何辅助医治，乃至包括存在微小残留病变(MRD)者。

2外科手术切除

其原则是尽量切除肿瘤，廓清转移淋巴结，必要时切除受累器官。目前肿瘤外科医治已从单纯的解剖模式逐渐转为与生物学相结合的概念，手术不单要去除肿瘤，还要重视综合医治，注意保护机体的免疫功能，以到达满意的医治效果。神经母细胞瘤生长迅速，初期转移，恶性程度高，许多患者确诊时已达Ⅲ、Ⅳ期，给原发肿瘤的完全切除带来了困难。近年来，国内外许多学者提出运用延期和二次手术医治神经母细胞瘤，即通过术前化疗使原发肿瘤缩小，为完全切除肿瘤创造条件，同时能有效杀灭循环血液中的肿瘤细胞微小转移灶，减少肿瘤细胞的远处转移。并已从临床肿瘤切除率、患儿生存率、肿瘤病理视察、DNA含量变化，N-myc基因的检测上得到了客观的根据和科学的证明。

医院对经术前化疗的神经母细胞瘤病例进行2～6年的疗效随访，结果表明2年生存率69.0%，5年生存率23.0%，较只采取术后化疗者明显提高。器官保存和生存质量的提高亦成为延期和二次手术医治神经母细胞瘤的重要成果。手术指征：延期手术仅应用于临床表现典型而原发肿瘤不能I期切除的神经母细胞瘤患者。

二次手术指征：(1)肿瘤性质不明确，术中活检病理确诊为神经母细胞瘤而不能I期切除者；(2)原来临床判断有切除可能，手术不能完全切除，化疗或局部放疗后，CT、B超仍提示有肿瘤残余；(3)肿瘤部份切除，化疗或放疗后肿瘤消失，但CT和B超仍提示区域淋巴结肿大，VMA延续增高者。

手术时机的掌控：一般在原发肿瘤经一段时间化疗后明显缩小并处于稳定阶段，VMA下降，患儿全身情况较好的情况下进行手术，多为术前化疗2～6个月后。另外，为了提高神经母细胞瘤的疗效和患者的生活质量，许多学者提出各种不同的医治方案：Kily根据神经母细胞瘤很少侵及血管中膜，只侵及血管外膜的特点，提出神经母细胞瘤根治性切出的方法，即解剖分离受侵的血管，将肿瘤连同各主要血管的外膜一起切除，并将该术式称之为血管型外科。常盘和明运用微粒活性碳研究腹膜后淋巴引流的特点后提出，自原发肿瘤1肾动脉根部淋巴结1(头侧)锁骨上淋巴结或(尾侧)髂总骶中动脉淋巴结的3站淋巴引流。士田嘉昭又将其简化为6个区，进而提出左、右边原发于肾上腺神经母细胞瘤的淋巴结廓清范围，其实行病例证明有利于提高Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤的疗效。

3放疗

神经母细胞瘤对放疗敏感，放疗主要用于控制不能完全切除的局限化肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤。对不能手术切除的肿瘤引发的疼痛或器官功能异常做迁就医治。如何提高放疗对肿瘤细胞的特异性是对放疗学的1大挑战。碘苄胍法(mtaidobnzylguanidin，MIBG)即利用碘苄胍与去甲肾上腺素的相似性，使被神经母细胞瘤细胞所摄取，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。有学者提出可在化疗前运用MIBG法，又有学者提出，由于MIBG法对骨髓抑制的不良反应，可加用干细胞移植以提高对高剂量MIBG的耐受力，加速骨髓抑制的恢复。另有新的放疗方法为将对神经母细胞瘤有特异性辨认作用的单克隆抗体与放射性元素相结合，以提高对瘤细胞杀伤的特异性。近期研究有使用I标记的抗神经节苷脂(GD2)抗体3F8，Rh标记的嵌合GD抗体Chl4、18，和放射性元素标记的嵌合ChCE7，这些都将为神经母细胞瘤的医治提供新的方向。

4干细胞移植(SCT)

4.1骨髓移植(BMT)骨髓移植目前应用于难治性神经母细胞瘤上，经常使用自体骨髓移植。骨髓移植前应行大剂量化疗、外科切除肿瘤、术中放疗以到达完全减缓后，再行巩固化疗1

段时间。自体骨髓移植是抽取自体骨髓液，体外净化后重新输入，同时给予集落刺激因子及多种生长因子，使造血重建。关于如何评价本身骨髓移植的疗效，目前还没有定论。Shustr等比较了手术加常规化疗和手术、常规化疗后本身骨髓移植两种方案医治l12例1岁晚期病例，结果显示本身移植对长时间预后无明显改良，认为还需大宗、有双盲对比的研究，方可斟酌把骨髓移植列为一种常规医治。

4.2自体外周血干细胞移植(PBSCT)在大剂量强化化疗方案的基础上运用造血干细胞移植的方法以重建造血和免疫功能，提高肿瘤患者的无瘤生存率已成医治神经母细胞瘤的新突破。由于被肿瘤细胞污染的骨髓干细胞常常会成为肿瘤复发的隐患，而对移植骨髓的过度净化处理会造成骨髓衰竭、延迟恢复、排挤反应，又是移植成功的1大障碍。故自体外周血造血干细胞移植，则成为现今造血干细胞移植的1大热门。自体外周血造血干细胞移植具有复发率低、移植后骨髓恢复快、免疫重建早、搜集方便等优点，大剂量的美法仑～mg／m2被认为是医治复发性神经母细胞瘤，晚期转移的高危组神经母细胞瘤干细胞移植前的有效预处理方法。有关的动员剂有3种：(1)肿瘤化疗药物如CTX、阿糖胞苷，可以在杀灭肿瘤细胞的同时反馈性地提高干细胞含量；(2)硫酸葡聚糖，可将贮存池中的造血干细胞动员到外周血；(3)各种重组的人造血细胞刺激因子如G-CSF、GM-CSF等。移植时机一般选择在化疗、手术医治结束，患儿肿瘤负荷较小时，为使干细胞免受放射损伤，干细胞收集一般安排在放射医治前，以利于造血恢

复。医院年回顾分析例Ⅳ期神经母细胞瘤患儿资料，认为行造血干细胞移植的患儿肿瘤复发的相对危险度为不移植坚持常规化疗患儿的58%，4年无瘤生存率前者为40％，后者仅为19％。日本亦有类似的报导，这为神经母细胞瘤患儿带来了希望。

4.3脐血移植人脐血来源丰富且易采，而造血干/祖细胞较骨髓和外周血更加原始。脐血富含CD34细胞，大部分属于初始髓系分化细胞，对异抗原刺激反应较低，移植物抗宿主反应低，且具有高增生和长时间骨髓重建能力，移植成活率高。CD34CD8-细胞具有B细胞和粒细胞两种分化途径的能力，更适于给综合医治后骨髓严重抑制的恶性肿瘤患者移植。

5引诱分化医治

NB细胞较其他肿瘤细胞更具有体外引诱分化成熟的特点，经常使用的引诱分化剂有维甲酸类(RA)、细胞因子(CK)类，如γ干扰素(IFN-γ)等，二甲基亚砜、神经生长因子(NGF)、维生素D。(VitD3)等。维甲酸是维生素A的衍生物，体内存在的维生素A代谢产物有全反式维甲酸，3,4-脱氧维甲酸和9-顺式维甲酸。这些活性物资在生物体的胚胎发育、器官构成、生殖细胞分化和保持正常的生理稳定中起重要作用。近年来运用全反式维甲酸医治急性粒细胞性白血病已取得了可喜的成绩。维甲酸通过其受体(RAR或RXR)起作用，许多学者报导其能引诱神经母细胞瘤细胞的分化，介导神经母细胞瘤细胞生长抑制，加速肿瘤细胞的凋亡。近些年在对RAR的3大亚型研究中，RARr遭到重视。在人类神经母细胞瘤中，内源性RARr的下降表达抵消了肿瘤细胞对维甲酸的敏感性，促使细胞增殖，并与恶性细胞表型有关，而RARr选择性结合能明显地抑制神经

母细胞瘤细胞的生长，特别是引诱细胞凋亡而不是分化。由于恶性或转移性的神经母细胞瘤内源性RARr低表达，并缺少凋亡，从而认为能与RARr选择性结合的维甲酸会为临床医治神经母细胞瘤开辟新的途径。对于维甲酸的几种衍生物中，9-顺式维甲酸(9cRA)被认为前景良好，原由于：(1)9cRA可能是选择性的RARr结合剂，在产生延续的形态学分化和抑制增生中效应远较全反式维甲酸好；(2)9cRA可与RAR和RXR结合，而RXR/RXR同源二联体可能是更有效的转录激活剂；(3)神经母细胞瘤细胞株对分化引发的耐药性，可以通过9cRA的间歇治疔方案来克服。最近，Moor等分别用维生素D。的3种同类物处理NBLA-N-5细胞株，结果发现同类物中的KH、EB的浓度为1，25-(OH)2D3的1/时就能到达一样的引诱分化效果。前者既发挥了高的促分化潜力，又能克服用后者大剂量所造成的高钙血症。细胞的分化伴随着Trk不同的表达调理，而IFN-γ通过选择性增加TrkAmR-NA表达而使NB细胞轴突延伸继而分化。而表TrkA、TrkC的NB细胞加入NGF，将促其分化为神经元样细胞，去掉NGF时，将致使其凋亡。

6免疫生物学医治

6.1病毒医治有人用Edmonston麻疹病毒株延续感染NBC株，克隆NS20Y，引发细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性增强，从而辨认、溶解被感染及未感染的NB细胞，同时，激活两种IFN引诱酶，可明显阻挠肿瘤生长，提示该病毒的感染可激活有效的抗瘤免疫。Lornc等直接把新城疫病毒(NDV)注射给荷瘤鼠，发现NDV选择性地在NB细胞内复制且杀伤该细胞，使肿瘤产生消弱。

6.2疫苗医治临床普遍使用的自体肿瘤疫苗其抗原性极弱，抗瘤免疫功能也极弱。而特异有效的肿瘤疫苗需加免疫佐剂修饰。目前用以修饰疫苗最多的是细胞因子。把白介素(IL)-2利用腺病毒载体导人自体TC作为疫苗医治10例进展期神经母细胞瘤儿童。逐步增加剂量，发现肿瘤免疫原引诱一个以延续的CD4T淋巴细胞主导的中度局部炎症反应，循环血中CD25和DRCD3T细胞升高，同时出现IgG抗瘤抗体及CTL杀伤自体TC的特异性抗瘤反应。5例肿瘤免疫反应明显，其中4例多种抗瘤活性同时存在。

6.3细胞因子医治细胞因子医治是通过激起体内特异性非特异性抗瘤免疫反应，改变机体免疫耐受的格局。经常使用细胞因子有IL-2、IL-12、IL-7、IFN-7及肿瘤坏死因子α(TNF-α)。NB细胞显示多种潜伏性肿瘤相干抗原(TAA)，但却缺少提呈TAA给宿主免疫系统的人类组织相容性白细胞抗原(HLA)份子，使T细胞介导的免疫应对不能被激活，NB产生免疫逃逸。有报导鼠源性NBC细胞，加入IFN不但致使了主要组织相容性复合体(MHC)I类份子表面抗原增多，也增加了被修饰的TC对被II-2激活的杀伤细胞溶解力的敏感性，IL-2与IL-12联合运用可增加天然杀伤细胞(NK)的溶瘤力。高险性患者自体骨髓移植后，全身给予IL-2，可明显增强NK和淋巴因子激活的杀伤细胞活性，到达控制NB的目的。其不良反应如发热、肝大等是自限性的。特异性抗血管源内因子α和肿瘤特异性抗体IL-2合成蛋白，应用于有肝转移的高险性NB模型上，肿瘤血管密度下降50%，肿瘤局部产生炎症反应，随即肿瘤产生坏死。联合免疫医治效果明显优于单一免疫医治效果。

7基因治疗

基因治疗是在DNA或RNA水平上人为地将某些外源基因导入相应靶细胞从而使其取得表达，而产生的特定的生物学效应，以到达医治目的。

7.1CK基因转染NB细胞TC靶向的CK基因治疗是将CK基因转导人肿瘤细胞中，从而激起机体产生抗瘤免疫反应。将含有新霉素磷酸转移酶基因和IL-2基因通过逆转录病毒载体GINCV12，导人14例进展期NB患者的细胞系中，并把转导后细胞株和患者的淋巴细胞联合培养，发现淋巴细胞对两种细胞(原代NB细胞及转导后的NB细胞)均有强有力的细胞毒活性作用。这类活性是HLA非限制性的，主要由CD16或CD56和CD8淋巴细胞介导的。转导后的细胞株延续分泌IL-2最少3周。Lod等将编码鼠源性IL-2基因转人杂交的A/J鼠NB细胞株NXS2(该株可致A/J鼠肝、骨髓转移)中，将其作为瘤苗给A/J鼠接种7d后，再给5×NXS2野生型NB细胞株，结果产生保护性免疫反应，而不构成骨髓及肝的瘤细胞转移。体外实验证实，这是MHCI类限制性CD8细胞介导的杀伤转导细胞及原代细胞免疫应对。另有报导转人人IL-2基因或鼠粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因的鼠源性NB细胞，其本身的致瘤性及肝转移力大大下降。

7.2MHC份子基因转导NB细胞Hock等用表达MHCⅡ类份子基因的重组逆转录病毒载体导人鼠NB细胞Nuro-2a中，发现正常鼠接种这个转人后的瘤株并不致瘤，且对未经转导的原代Nuro-2a细胞侵人有免疫作用，而对原有Nuro-2a肿瘤的小鼠有医治作用。此种Tc抗原完全失去致瘤性，且能引诱特异性抗瘤免疫。MHCII类份子可作为基因增强NB抗原提呈，激活T细胞依赖性免疫应对。

7.3自杀基因治疗该疗法是将编码某一敏感性因子的基因转人肿瘤细胞，使该细胞对某种本来无毒或低毒的药物产生特异敏感性，由此造成TC死亡。这类表达敏感性因子的基因称为“自杀基因”或药物敏感基因。主要是原核/真核生物的酶类基因，如单纯疱疹病毒一胸苷激酶基因等。

7.4针对肿瘤表达的特殊基因治疗恶性表型的NB的基本特征是N-myc基因异常扩增。对该基因高表达的细胞株转导N-myc反义DNA寡核苷酸(可特异性封闭N-myc基因)，发现转导后的细胞增殖活性下降，并出现了细胞分化。针对未分化的NB细胞1/3有blc-2基因表达和化疗后80%有blc-2表达，Dol等对无blc-2表达的Shp-1NB细胞株导人blc-2基因，发现该NB细胞对顺铂、VP-16引诱的细胞凋亡遭到抑制，提示抑制blc-2基因表达可使NB细胞丧失多药耐药性。

7.5血管构成抑制因子(angiostatics)神经母细胞瘤生长迅速，血管丰富，初期转移，恶性程度高，新生血管的构成在该肿瘤的生长和转移中起了重要的作用。血管构成抑制因子由此产生，以破坏肿瘤生长赖以生存的环境。在神经母细胞瘤裸鼠模型中，研究者观察到血管构成抑制因子能显著下降肿瘤生长速度，缩小肿瘤体积，减少远处转移和N-myc基因扩增消失。与之相应的改变成毛细血管密度下降和存活的肿瘤细胞减少。另有实验表明，血管构成抑制因子能与化疗药物产生协同作用，机制可能为血管构成抑制因子能增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，下降肿瘤间质的压力和造成缺氧状态。其优于化疗药物的特点在于：(1)血管构成抑制因子医治毒性低；(2)不容易造成耐药；(3)给药方便，静脉注射即能直接起作用；(4)小剂量、大作用。目前，最少有两种具有不同结构和不同作用情势的血管构成抑制因子已进人了临床试验。其中TNP-、干扰素α已进了临床Ⅲ期实验，但其对肿瘤的抑制作用的特异性还有待提高。

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