美例秀秀妥妥双靶为曲妥珠单抗经治HE

第95例

病例提供：刘医院医院肿瘤三科

点评专家：姚和瑞汪颖中医院乳腺肿瘤中心

摘要：HER2阳性乳腺癌肿瘤细胞的增殖高度依赖HER2通路，这类肿瘤侵袭性强、易出现复发转移，预后不良。抗HER2靶向治疗的问世，为这类患者带来了新希望，显著改变了这类患者的疾病进程，使患者长期生存成为可能。近年来，随着帕妥珠单抗的上市，妥妥双靶方案的使用较单用曲妥珠单抗，进一步降低了疾病复发风险，使晚期患者长期生存成为可能。

此病例中，患者出现两次进展，然后发生转移，最终在二线治疗中通过双靶治疗实现CR的疗效，目前仍持续获益，值得研究和探讨。

刘磊主治医师，硕士研究生

医院医院肿瘤三科大连医科大学肿瘤学专业济宁抗癌协会会员中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员CSCO会员

基本情况

患者女性，47岁，未绝经，末次月经年1月8日。

既往手术及辅助治疗

年2月

发现右乳结节。

年2月25日

行右乳癌改良根治术

术后病理：

右侧乳腺浸润导管癌Ⅲ级，部分为导管癌，肿物大小2.6×1.6×1.5cm，右侧乳头及底切缘均未见癌。右乳Ⅰ水平淋巴结（2/18）查见转移癌，右腋窝Ⅱ水平淋巴结（0/16）未查见转移癌。

免疫组化结果：

ER（-），PR（-），Her-2（3+），E-cadherin（+），Ki-67（+，40-50%），ck5/6（-），EGFR（-），残余肌上皮calponin（+），p63（+）。

诊断：右乳腺癌术后（pT2N1M0ⅡB期），分子分型：HER-2（+）型。

术后辅助治疗方案为：

年3月5日至年8月9日行AC-TH共8周期，后曲妥珠单抗持续应用至满1年（mg每3周1次）。年8月25日行右侧胸壁及区域淋巴结放疗。

第一次进展

年3月

出现咳嗽、憋喘。

胸部强化CT

双肺转移、纵隔多发淋巴结转移、左侧颈部及锁骨上区多发淋巴结转移、双侧胸腔积液、心包积液。

上腹部CT、颅脑MR、ECT未见异常

年4月12日

行肺部占位穿刺病理：考虑乳腺癌转移。

免疫组化：癌细胞CK8/18（+）、ER（-）、PR（2+，50%）、Her-2（3+）、mammglobin（+）、GATA-3（+）、Hepatocyte（-）、GPC-3（-）、Ki-67阳性细胞数约40%。

一线治疗

年4月16日

开始接受GXH6个周期治疗（吉西他滨1.6d1、8ivgtt+卡培他滨2.0d1-14po+曲妥珠单抗mgd1ivgtt，q21d），后行曲妥珠单抗靶向治疗5周期，每3周1次，末次治疗到年1月6日。

第二次进展

年1月21日

胸部+腹部强化CT

显示：1）右乳癌术后改变；2）双肺散在高密度影，较前增多、增大，考虑转移瘤，局部合并感染可能；3）双肺上叶磨玻璃密度结节影；4）纵隔内及双侧肺门多发肿大淋巴结，考虑转移，局部较前片增大；5）双侧胸膜局限增厚，右侧胸腔及心包少量积液；6）左侧腋窝高密度影并多发小淋巴结，较前相仿。

图1.年1月21日胸腹部CT示疾病进展

二线治疗

年1月21日

开始接受紫杉醇+双靶治疗（紫杉醇mgd2+曲妥珠单抗mgd1+帕妥珠单抗mgd1，q21d）二线治疗，治疗后肺部转移病灶明显缩小，疗效评价为CR。

图2.二线治疗前后肺部病灶变化：

左图和右图分别为治疗前和后对照

?专家点评?

姚和瑞教授，主任医师，博士生导师

中医院院长助理、乳腺肿瘤中心副主任、乳腺肿瘤中心内科主任、肿瘤科副主任、Ⅰ期临床研究中心主任中国抗癌协会化疗专业委员会常务委员广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员.医院学会乳腺专业委员会常务委员广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会副主任委员广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

汪颖副主任医师,博士

中医院乳腺肿瘤中心党支部书记广东省医学会肿瘤学分会青委会副主委中国女医师协会乳腺疾病研究中心青委会常委广州市抗癌协会乳腺癌专业医院协会肿瘤防治管理专业委员会委员广东省药学会专家委员会委员广东省中医药学会乳腺病健康管理专业委员会委员

点评

患者绝经前女性，47岁，右乳癌术后肺、淋巴结转移，伴有胸腔积液、心包积液，HER2阳性型，既往曲妥珠单抗辅助治疗继发耐药。解救治疗期间予以化疗+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案后达到CR，疗效显著，患者生活质量得到改善。基于患者一般情况、既往治疗和手术病理等，结合美国NCCNV3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》，在治疗过程中存在以下关键环节及思考：

1.辅助阶段接受双靶强化抗HER2治疗，有望进一步降低疾病进展风险

HER2阳性乳腺癌依赖于HER2通路驱动肿瘤细胞的增殖，在所有乳腺癌中占比20%~30%，这类肿瘤侵袭性强、具有较高复发率，抗HER2治疗是首要选择。1年的曲妥珠单抗已经成为HER2阳性乳腺癌辅助治疗标准，而针对高危人群寻求强化治疗是临床的重要选择。APHINITY研究是一项前瞻性、国际多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，首次证实了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案应用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗，能进一步改善患者预后，双靶治疗能够降低iDFS事件（HR=0.81；95%CI0.66~1.00；P=0.），且亚组分析显示淋巴结阳性和激素受体阴性患者的双靶获益更多，安全性良好，为双靶辅助治疗奠定了基础，获得了各大指南的推荐。年SABCS会议进一步公布了其6年长期随访数据：双靶组vs单靶组6年iDFS率分别为90.6%vs87.8%（HR=0.76；95%CI0.64~0.91；P=0.），对比三年的数据我们进一步观察到绝对获益的增加；亚组分析显示：淋巴结阳性亚组的双靶组vs对照组的6年iDFS率分别为87.9%和83.4%，绝对值差值进一步扩大为4.5%；无论HR状态如何，患者均能从双靶治疗中获益。安全性良好。6年结果进一步证实了双靶辅助治疗是低毒高效的治疗选择。目前，帕妥珠单抗也已经在中国获批用于HER2阳性患者辅助治疗，且于今年11月28日通过谈判进入医保目录。

上述患者术后分期为pT2N1M0，ⅡB期，术后辅助治疗为AC*4-TH*4，曲妥珠单抗用满1年。根据APHINITY研究，鉴于患者腋窝淋巴结阳性，可以考虑在辅助阶段接受双靶抗HER2治疗，有望进一步降低患者的复发风险。同时推荐该患者在术前进行乳腺肿物穿刺，明确分子分型，考虑抗HER2联合化疗的新辅助治疗，或能够给患者带来更多获益。

2.复发转移阶段，应持续抗HER2治疗，并进行方案的优化

既往Hg、M等研究表明，紫杉类化疗联合曲妥珠单抗成为化疗联合靶向的基础方案，奠定了在晚期HER2阳性乳腺癌中的一线治疗地位。CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+多西他赛显著提高OS15.7个月，已经成为国际上HER2+MBC一线标准治疗。在今年的ASCO大会上进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果，结果显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，两组中位OS分别为57.1与40.8个月（绝对差值16.3个月；HR=0.69；95%CI：0.58-0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外，来自于中国的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会上发布，在中国晚期HER2阳性患者中使用帕妥珠单抗同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。

上述患者曲妥珠单抗辅助治疗继发耐药，基于CLEOPATRA研究，应首选多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗方案，但考虑到当时帕妥珠单抗尚未在中国上市，根据HERMINE研究及GBG26研究，也可采取继续曲妥珠单抗、更换化疗药的治疗策略，因此一线选择了GXH6个周期治疗，PFS10个月。

当然，二线标准方案应首选T-DM1，而小分子TKI也是值得推荐的治疗选择。此外，Ⅲ期、随机、多中心PHEREXA研究入组既往曲妥珠单抗一线治疗发生进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，对比帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨与曲妥珠单抗+卡培他滨的疗效与安全性，结果显示曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上联合帕妥珠单抗PFS延长2.8个月（HR=0.83；95%CI0.68~1.02），OS延长9.1个月（HR=0.76；95%CI0.60~0.98）。本例患者在晚期二线治疗时选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇方案达到CR，且目前仍持续获益。

小结

HER2阳性是乳腺癌预后及疗效预测的重要标志物，提高HER2阳性乳腺癌的治疗效果，需要借助于优化靶向治疗、化疗选择、寻找新的分子标记物等，这些问题具有重要临床意义。本病例中双靶联合化疗的疗效值得肯定，应该尽早一线使用，让患者获得更大获益。

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