拨开迷雾见月明BRCA突变HR晚期乳腺

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病例提供者：医院巢琳王建宇

点评专家：医院盛湲

激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占全部乳腺癌的60%~70%，术后辅助内分泌治疗可以使HR+乳腺癌复发风险下降约40%，但是仍有部分患者出现复发转移，晚期患者不可避免地会面临内分泌治疗耐药的临床挑战。多年来，随着对乳腺癌精准治疗的不断探索，研究发现HR+乳腺癌中携带BRCA乳腺癌易感基因的患者，较散发HR+乳腺癌预后更差，死亡风险更高，且对常规内分泌治疗更不敏感，因此，临床亟需更有效地治疗手段来改善这部分患者的预后。

本文通过分享一例HR+晚期乳腺癌患者的诊疗经过，阐述PARP抑制剂奥拉帕利在此类患者中的应用，以期为这部分患者带来更好的临床获益。

病史简介

一般情况：患者女性，50岁，年9月因“左乳肿块”行“左乳癌改良根治术”。

术后病理示：左乳浸润性导管癌，范围3*2.5*2.5cm。癌细胞免疫标记：雌激素受体（ER，+，60%），孕激素受体（PR，-），Ki67（阳性率30%）。左侧腋下淋巴结（0/18）无转移。术后病理分期为T2N0M0IIA期。

辅助治疗：TC方案（环磷酰胺0.8g，多西他赛mg）化疗，3周一次，共6次。结束后予阿那曲唑1mg，1次/日，2年。

既往史：体健，无乳腺肿瘤家族史。无慢性病史。已婚已育。

复发转移：年12月胸部CT明确左胸骨旁近胸腺处占位，肿块大小约1.5cm。回顾年9月胸部CT，当时已提示胸腺增大，且胸腺增大的位置为患者复发病灶处。无病生存（DFS）期为1年。复发转移的时间为3年。

晚线治疗经过

一线治疗方案：年12月胸部CT检查提示：纵隔淋巴结转移及肺转移不除外，局部胸壁占位。行左胸壁肿块处细针穿刺，证实为转移性腺癌。参加依维莫司/安慰剂+依西美坦临床研究（依维莫司未揭盲）。年3月疗效评估为胸壁肿块疾病进展（PD），予出组。无进展生存（PFS）为3个月。

二线治疗方案：年4月胸部CT检查提示：左乳术后，左侧胸壁复发，左内乳区、前纵隔转移考虑。右腋下、右内乳区、主动脉弓旁肿大淋巴结，右肺数枚小结节。胸骨左缘骨皮质欠光整。予卡培他滨mg，2次/日，治疗6个月。最佳疗效评价为部分缓解（PR），3个月时肿瘤有缩小，6个月后肿瘤增大，评估为PD。PFS为6个月。

三线治疗方案：年6月行血液与病理标本的基因检测提示gBRAC2基因突变，于年9月开始服用奥拉帕利治疗至今。最佳疗效评价为PR，肿瘤大小缩小一半（图1），皮肤颜色恢复正常。肿瘤指标物检查Ca、CEA、Ca恢复至正常水平。PFS为5个月。患者用药初期有恶心、头晕的反应，口服维生素B片，一周后不良反应缓解，血常规也恢复正常。

图1奥拉帕利治疗4个月的胸部CT比较（检查日期，左：-9-11，右：-1-13）

专家点评BRCA突变HR+晚期乳腺癌患者治疗困境

上世纪90年代发现的乳腺癌易感基因BRCA1/2均为抑癌基因，在调节细胞复制、DNA损伤修复以及编码细胞正常生长方面发挥着重要作用。研究显示，约5%的乳腺癌患者具有BRCA1/2突变，不同的乳腺癌分子分型中，BRCA1/2突变发生的概率也存在差异，其中，HR+人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌中，这一突变率约为5%。因HR+HER2-在乳腺癌总体人群中占比较大，因此，多于50%的BRCA突变患者为HR+HER2-。

携带BRCA突变的HR+HER2-乳腺癌多为luminalB型，具有Ki67高表达，多淋巴结受累，高组织学分级的临床特点，治疗方面易对传统的内分泌治疗耐药。动物模型研究提示，乳腺上皮细胞中BRCA表达水平的降低会导致雌激素受体表达减少，这可能是内分泌耐药的机制之一。年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会一项探索内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂在不同BRCA状态患者中的疗效研究显示，与非突变患者相比，BRCA突变HR+HER2-患者联合治疗的预后更差，因此，临床亟需更有效的治疗手段来改善这部分患者的预后。

OlympiAD研究突破BRCA突变HR+晚期患者治疗困局

通过抑制DNA损伤修复，使同源重组缺陷肿瘤合成致死的PARP抑制剂奥拉帕利，是全球第一个上市的PARP抑制剂。年发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的III期临床试验OlympiAD研究，对比了奥拉帕利组与标准化疗组（TPC）治疗胚系BRCA（gBRCA）突变、转移性HER2-乳腺癌患者的疗效。

结果显示，奥拉帕利较TPC可有效延长中位PFS期2.8个月（7.0个月对4.2个月），疾病进展或死亡风险相对下降42%；HR+亚组分析发现，奥拉帕利组中位PFS期达8.3个月，较TPC延长了3.2个月，并且奥拉帕利治疗可为患者带来更好的生活质量和安全性。值得注意的是，奥拉帕利作为晚期解救一线治疗时PFS可达7.7个月，较TPC组疾病进展或死亡风险相对下降44%（图2）。因此，年1月美国食品药品管理局（FDA）批准了奥拉帕利用于治疗携带BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌。

图2OlympiAD研究中奥拉帕利用于晚期解救一线治疗的PFS

分析本例患者，根据病理免疫组化检查结果可见，Ki67阳性率较高，分子分型为HR+HER2-，luminalB型，属于HR+患者中预后相对较差的亚型，其后续的治疗经过也印证了这一特点。患者在辅助化疗、内分泌治疗后，较早出现了复发转移；晚期解救治疗时，内分泌治疗3个月，化疗后6个月，疾病迅速进展；因行血液与病理标本的基因检测发现gBRAC2基因突变，遂使用奥拉帕利治疗。5个月的奥拉帕利治疗，肿瘤大小缩小一半，与此同时，肿瘤指标物Ca、CEA、Ca的水平也恢复正常，且患者耐受性良好，恶心、头晕等不良反应可控。

综合奥拉帕利治疗BRCA突变HR+晚期乳腺癌的循证医学证据及本例患者的临床实践，我们认为，奥拉帕利可作为BRCA突变HR+晚期患者一线治疗首选，临床实践的早期应用有望打破HR+晚期乳腺癌患者的治疗困局，未来，应重点探索奥拉帕利联合内分泌治疗模式在BRCA突变HR+患者中的应用。期待奥拉帕利尽快在我国获批上市，为我国乳腺癌患者带来更多生存获益。

编辑整理

中国医学论坛报云泊

参考文献

WinterC,etal.TargetedsequencingofBRCA1andBRCA2acrossalargeunselectedbreastcancercohortsuggeststhatone-thirdofmutationsaresomatic.AnnOncol.Aug;27(8):2-8.

CoatesAS,etal.Tailoringtherapies--improvingthemanagementofearlybreastcancer:StGallenInternationalExpertConsensusonthePrimaryTherapyofEarlyBreastCancer.AnnOncol.Aug;26(8):3-46.

BrunoLI,ESMO,Abstract-P.

RobsonM,etal.OlaparibforMetastaticBreastCancerinPatientswithaGermlineBRCAMutation.NEnglJMed.Aug10;(6):-.

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