经典霍奇金淋巴瘤cHL治疗方案的发展

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经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种恶性淋巴细胞疾病，其主要特征是存在霍奇金和R-S细胞，每年cHL占所有新发诊断癌症的0.5％，其中约80％被诊断为晚期疾病。目前，cHL被认为是可以治愈的疾病，但是，多数患者在一线治疗后会经历疾病复发而变得难治，复发/难治cHL（r/r-cHL）预后一般较差。而且，与年轻患者相比，cHL的老年患者生存预后更差，且治疗相关毒性更高。现今治疗r/r-cHL重点是充分遏制淋巴瘤细胞的同时尽量减少患者的短期和长期的治疗相关毒性事件发生。

从年到现在，cHL的治疗方案一直在探索和开发（图1），从经典的“COPP”，“ABVD方案”到现在的“A+AVD”方案以及后续的免疫监测点抑制剂。

图1cHL治疗方案开发的历史时间表

随着新型治疗方案的开发和应用，尽管部分cHL患者的生存率得到显著延长，但与此同时，复发/耐药以及治疗相关毒性事件仍然是影响患者长期预后的主要因素，尤其是对于老年或晚期cHL患者。

最新研究表明，新的治疗方案—维布妥昔单抗（brentuximabvedotin，BV）已经产生了令人可喜的结果。相关研究结果显示BV在r/r-cHL患者中疗效明显。该研究对来自11个中心的58例经BV治疗的r/r-cHL患者进行了回顾性分析，中位随访时间为20（4-84）个月。分析结果表明，最佳总反应率为64％（完全缓解[CR]为31％；部分缓解[PR]为33％）；5年无进展生存（PFS）和总生存OS）分别为12％（95％置信区间[CI]，0.05-0.22）和26％（95％CI，0.16-0.38）。在获得CR的患者中，估计的5年PFS和OS分别为32％（95％CI，0.13-0.54）和60％（95％CI，0.33-0.78）。共26例患者接受了巩固治疗后的干细胞移植。10例已进行巩固性干细胞移植治疗的患者5年PFS和OS分别为28％和30％。BV治疗后有27名患者需要接受进一步治疗。在截止分析时，有12名患者（21％）仍然活着。5名患者（9％）通过BV单药治疗获得CR后长期缓解，中位PFS为76个月。其中三人（5％）在BV治疗后未接受任何其他治疗，其中位PFS为75个月。长期结果表明，部分复发/难治性cHL患者可以从BV单一疗法中受益甚至治愈。研究结果见图2.

图2a.所有患者OS；b.所有患者PFS；c.最佳治疗反应的OS;d.最佳治疗反应的PFS；e.CR后ASCT巩固治疗的OSf.CR后ASCT巩固治疗的PFS

另有一篇综述文章对老年cHL患者应用一线治疗后的效果和相关毒性进行系统评估后发现（文献筛选见图3），在包含BV的试验组中，2年无进展生存期（PFS）为47％-84％，而在不包含BV的对照组中，5年PFS为42％–79％。治疗相关毒性方面（见图4），肺毒性在接受博来霉素2周期的治疗中更为普遍，而周围神经病变与累积BV剂量相关.该研究结论表明：60岁以上cHL患者的过度肺毒性与博来霉素治疗2个周期有关；接受含BV治疗方案的患者其周围神经病变更为常见，并且与累积BV剂量相关；在晚期cHL患者中，含BV的治疗方案具有较高的治疗反应率。

图3纳入研究文献筛选流程图图4按治疗方案分类的不良事件发生率。AE：不良事件；CT：化学疗法

前期AETHERA临床试验显示，自体干细胞移植（ASCT）后高危霍奇金淋巴瘤（HL）在使用BV维持治疗16个周期后，PFS增加。然而，这种治疗策略有成本和毒性事件发生。为此，某研究评估了复发/难治的HL患者在ASCT术后继续接受4个周期BV巩固治疗的安全性和有效性。该研究共纳入20例接受四个疗程BV巩固治疗的ASCT术后R/RHL患者，包括12例原发性难治性疾病患者（60％），6例早期复发患者（30％）和2例（10％）结外累及患者。结果表明，在进行BV巩固治疗，中位随访时间27个月后，有5名（25％）患者疾病复发，复发的中位时间为6个月，尚未达到中位PFS和OS（见图5），与AETHERA试验相比，一线化疗后的疾病状况几乎相似，且2年时的PFS相似（表1）。试验期间，没有出现严重的治疗相关毒性事件。该研究表明，尽管纳入患者人数较少，但该结果表明进行四个周期的BV巩固治疗在不明显影响疗效的同时，可以大大降低医疗成本。

图5患者的PFS和OS分析表1与AETHERA研究的治疗方案比较

随着高效新型药物如BV和PD-1抑制剂的批准使用，复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（r/r-cHL)患者的预后得到了显著改善。尽管没有任何随机临床对照试验能提供正式证据，但无可争议的是这些患者的生存期得到显著延长。由于自体干细胞移植（ASCT）仍然是大多数r/r-cHL患者标准的二线治疗方案，因此使用BV或免疫检查点抑制剂作为优化的二线治疗方案，有望增加适于移植的患者数并改善移植的最终预后。

尽管最近5年内在r/r-cHL治疗领域占据主导地位的是BV、纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），但其他对r/r-cHL有效的新型药物仍在缓慢开发。未来针对于r/r-cHL的治疗策略必将是两药或多药的联合应用，这些活性药物的联合使用可进一步提高r/r-cHL疗效并延长患者的预后，同时有望降低r/r-cHL的治疗相关毒性，但这些研究尚处于探索开发阶段。

作者简介

编译组稿

吴照星

浙江大学血液学博士

参考文献：

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