ADC系列科普文章十一淋巴癌的分子靶向

文/刘丽娜黄长江

淋巴癌是原发于淋巴系统的恶性肿瘤。淋巴系统包括淋巴组织及器官，譬如脾脏及扁桃腺，也包括淋巴结以及豆状的淋巴结，它的功能是对抗病菌造成的感染。恶性淋巴癌在欧洲、北美、沙特阿拉伯和某些非洲国家的发病率多于多数亚非国家。该病在中国的发病率和死亡率较低，但由于中国人口基数大，每年实际发病总数在1.5万例左右，而且常发生于青壮年。中国恶性淋巴瘤的分布与民族、地区、城市和乡村因素差别不大，男性患者略多余女性。

淋巴癌类型

基于细胞的来源于形态的特征，淋巴癌分为两大类，一为霍奇金淋巴癌，占总病例数10%左右；另一类为非霍奇金淋巴癌，占总病例90%：

一、非霍奇金淋巴癌﹝Non-HodgkinLymphoma﹞

非霍奇金淋巴癌有两种类型：B细胞﹝B淋巴结﹞与T细胞﹝T淋巴结﹞，其中T细胞淋巴瘤在恶性淋巴瘤中所占的比重是非常小的，只有百分之十左右。以上每一种类型又分两种：（1）慢性淋巴癌——生长速度很慢，（2）侵袭性淋巴癌——生长速度很快。当医生讲解淋巴癌时，通常都会用这两种术语。

二、霍奇金淋巴癌﹝HodgkinLymphoma﹞

霍奇金淋巴癌很像非霍奇金淋巴癌，但还是有所不同。譬如病人体内会生出一种不正常的细胞——名为李特-斯顿伯格细胞﹝Reed-Sternberg﹞。不同于非霍奇金淋巴癌，此种癌细胞在体内扩散的顺序较有次序。临床多表现为颈部局限性病变，局部治疗疗效好，预后好。表1对比这两者的主要区别。

淋巴癌药物开发

恶性淋巴瘤是血液淋巴系统的恶性肿瘤，年发病率正在以10%~0%的速度递增，已成为最常见的恶性肿瘤之一。近10年来，由于大量靶向药物的问世，通过表2可知，已有多个不同抗原靶点的抗体类药物上市用于治疗淋巴瘤。其中利妥昔单抗作为抗CD20抗体在B细胞淋巴瘤的治疗上取得了划时代的进步，奠定了免疫化疗的基础。近年来通过对淋巴瘤发病机制的研究，一些新的靶向药物（抗B、T细胞淋巴瘤单克隆抗体、基因重组融合蛋白、低分子化合物mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等）已在全球进行了多项多中心国际临床试验。对其中新的靶向药物和国际多中心临床研究做一不完全统计如下。

一、单克隆抗体

1.抗B细胞淋巴瘤单克隆抗体：

①Inotuzumabozogamicin（IO，CMC-）

②人源化抗CD20抗体（GA-）：在年ASH会议上全球共有4个多中心临床研究组做了报告，GA已经成为治疗CLL的主要药物之一，在今后的治疗中有可能不再应用以化疗为主的方案。GA使CLL治疗进入了新纪元。

③Ofatumumab（HuMax-CD20）：Ofatumumab是人源化抗CD20单克隆抗体，主要是杀死利妥昔单抗耐药细胞株，多用于复发难治性NHL和CLL，对复发难治性CLL，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已完成。全球随机Ⅲ期Ofatumumab+利妥昔单抗治疗复发性滤泡性淋巴癌正在进行中。Ⅰ期Ofatumumab+苯丁酸氮芥治疗初治CLL、全球随机Ⅲ期R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）+Ofatumumab-DHAP治疗难治DLBCL以及全球随机Ⅲ期联合苯达莫司汀与苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治滤泡性淋巴癌均正在进行中。

④AME-：全人源化的AME-与CD20的亲和力比利妥昔单抗高5~10倍，同时其Fc区具有与CD16相结合的能力，主要治疗复发的B-NHL。

⑤抗CD19抗体：国际上仅有欧美3个中心对其进行了Ⅰ、Ⅱ期研究，病例入组截止到年4月。

2.抗T细胞淋巴瘤单克隆抗体：

①人源化抗CCR4抗体：CCR4在成人T细胞白血病淋巴瘤（ATLL）中高表达，主要表现为皮肤浸润。

②微管抑制剂SGN-35：美国FDA已经批准SGN-35用于治疗复发难治间变大B淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。

二、基因重组融合蛋白（E）

美国进行了E治疗复发难治CTCL的Ⅲ期临床试验。

三、低分子化合物

1.蛋白酶体抑制剂硼替佐米

2.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂雷帕霉素

3.嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂Forodesine

4.蛋白激酶抑制剂Enzastgaurin

5.免疫调节药物Lenalidomide

6.组蛋白去乙酰化酶抑制剂

7.应用信号转导和转录活化因子3（STAT3）抑制剂OPB-

8.Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Iburtinb

9.Aurora激酶抑制剂Alisertib

四、化疗药

1.苯达莫司汀：

可治疗多种淋巴瘤、骨髓瘤和CLL。近年来的临床试验表明，其治疗恶性度低的淋巴瘤和MCL具有非常好的疗效，苯达莫司汀在我国已上市。

2.叶酸代谢拮抗剂Pralatrextae：

在治疗复发难治T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验中，入组患者例（PTCL-NOS59例），有效率为29%。美国FDA已经快速绿色通道批准该药用于治疗复发难治的PTCL-NOS患者。

五、有机亚砷酸（Darinaparsin）

美国在年对复发难治T细胞淋巴瘤进行了多中心临床研究，有效率为42%。日本也在开展应用Darinaparsin治疗难治复发T细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床试验。

近十余年来，新的靶向药物的出现使恶性淋巴瘤的治疗进入靶向治疗时代。这些药物的问世得益于多中心的国际临床研究。我国血液肿瘤工作者也参加了较多的国际临床研究，对于我国科研活动的规范化、现代化和国际化起到了积极的促进作用，提高了我国恶性淋巴瘤的诊治水平和学术地位。

淋巴癌发病机制

淋巴癌的发病因素有很多，如长期持续的细菌病毒感染、免疫抑制等因素导致免疫力低下，使得人整体的机能迅速下降，除此，当今人类生活的一些生活习惯及环境因素也是诱导淋巴癌的主要病因。比如日常生活中长期的饮食结构不健康、作息时间混乱都会导致一些内源性疾病出现，异常代谢产物与DNA损伤修补紊乱在淋巴组织细胞系统里堆积，导致组织细胞的癌变。这也是常见的淋巴癌的病因。因此大家要培养好的生活和饮食习惯，多锻炼身体，不给疾病留任何机会。