郭津生胃MALT淋巴瘤的诊断与治疗进展

胃癌专题年33卷7期

胃MALT淋巴瘤的诊断与治疗进展

郭津生（医院消化科，上海）

郭津生，医院消化科主任医师，研究生导师。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员，美国肝病学会和亚太肝病学会会员。年毕业于复旦大学上海医学院（原上海医科大学所属）医学系医疗专业。年获消化内科学博士学位。曾赴香港大学医学院药理系及美国西奈山肝病研究中心进行合作研究。至今在Hepatology，JBiolChem,SeminLivDis,CurrPharmDes,中华肝脏病杂志等国内外核心期刊发表论著80余篇，并参加《实用内科学》《循证医学与临床实践》《肝脏病学》等近20余部肝病相关专著的撰写。曾获亚太肝病年会青年研究者奖、医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等五项。主持国家自然科学基金重大研究计划培育项目及面上项目、上海市浦江人才计划等研究资助课题。主要从事肝纤维化/硬化基础与临床研究。从医20余年，医疗擅长各种病因引起的肝脏疾病，以及肝硬化及其并发症的诊治、预防与宣教。

淋巴瘤，B细胞，边缘区；淋巴瘤；螺杆菌，幽门；胃肿瘤；综述

幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）于30多年前由Marshall和Warren从活动性慢性胃炎患者胃黏膜中发现[]，其感染是目前全球最常见的传染性疾病之一。感染率在世界不同国家和地区不同，一些地区可高达55%～80%。Hp是引起慢性活动性胃炎的主要原因，也是引起一系列重要疾病包括十二指肠球部溃疡、胃溃疡、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的重要危险因素[2-4]。其中MALT淋巴瘤是一种少见的成熟B细胞肿瘤，也是一种继发于胃Hp感染的获得性疾病，该病发病率在美国大约是每0.38/0万，并随年龄增加[3]，中国文献没有以人群为基础的研究报道。

胃MALT淋巴瘤的发生机制

组织、形态、生物、流行病学和实验研究证明，胃Hp感染是产生MALT淋巴瘤的决定性遗传病理因素。98%的MALT淋巴瘤患者血清学检测Hp阳性，清除Hp的抗生素治疗可诱导胃MALT淋巴瘤的显著消退[5]。其他细菌病毒因素没有引起疾病风险的证据，然而，在一般人群中Hp感染率高，而胃MALT淋巴瘤的发病率低，提示Hp和宿主之间存在相互关系，并且由宿主因素决定MALT淋巴瘤的易感性。已经观察到胃MALT淋巴瘤患者的HLA-DQA*和HLA-DQB*等位基因DQA*-DQB*单倍型发生率增加[6]。

MALT淋巴瘤的遗传学异常是可复制的染色体易位t（；8）（q2；q2）导致API2-MALT融合基因t（；4）（p22；q32）/BCL0-IGH、t（4；8）（q32；q2）/IGHMALT及t（3；4）（p3；q32）/FOXP-IGH。这些易位产生结构性活化核因子κB（NF-κB）途径的原癌基因活性，特别是API2-MALT融合基因，使促进细胞存活和增生的基因表达，与胃MALT淋巴瘤发病机制相关，并是一种强治疗反应和预后影响因子。

2胃MALT淋巴瘤的诊断

胃MALT淋巴瘤的诊断有赖于临床症状、内镜特点和胃活检标本的病理组织学检查，以及Hp感染的无创检测[7-9]。

2.临床表现胃MALT淋巴瘤患者的临床表现是非特异性的，症状包括消化不良、上腹隐痛、饱胀和胃灼热；更严重的报警症状是贫血、黑粪、吐血、呕吐和体质量下降。

2.2内镜特点内镜检查和活检组织病理检查是诊断胃MALT淋巴瘤的标准方法。胃黏膜的大体改变在MALT淋巴瘤是非特异性的，包括黏膜皱襞增厚、不规则的结节、息肉状病变、瘀点、水肿、糜烂和溃疡。病变的分布通常是多个、片状的病灶。因此，建议在胃镜检查和活检时应在不同解剖位点取样。活检应在异常和正常区域同时进行，包括胃窦、大弯和小弯及胃底。每个位点至少取两个活检。但从多个位点取活检在实践中可能有困难，如增加急性胃出血等并发症的风险，尤其在抗凝治疗的患者。

2.3胃MALT淋巴瘤的组织病理特征及组织学分级

2.3.组织病理特征正常的胃黏膜缺少淋巴细胞聚集，只有在胃黏膜和黏膜下层发现有少量散在的淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。Hp感染可引起炎性反应并伴有显著的嗜中性粒细胞浸润和淋巴细胞增生。Hp相关慢性活动性胃炎的特点是淋巴细胞形成具有生发中心和少量边缘区扩张的淋巴滤泡。

胃MALT淋巴瘤是一个起源于淋巴滤泡生发中心后边缘带B细胞的克隆性肿瘤。显微镜下，活检组织常显示致密的均一表现的淋巴细胞浸润，可以观察到生发中心边缘区扩大。淋巴瘤细胞通常表现为小而均一的单核细胞样细胞。有时可表现为显著浆细胞样分化，混有小的淋巴细胞。淋巴细胞可浸润至腺上皮，形成淋巴上皮损伤（LEI）。腺体内的淋巴细胞为B细胞，可通过免疫组织化学染色B细胞（CD20）和上皮细胞标记（细胞角蛋白）进行识别。常用的免疫组织化学染色包括B细胞标记CD20和CD79a及T细胞标记CD3及CD5。CD2染色可能有助于突出标记残存的淋巴滤泡和扩大的边缘带。此外，可能发现B细胞异常表达CD43，这是支持胃MALT淋巴瘤的证据。

胃淋巴瘤的诊断可以通过形态学和免疫组织化学检查评估。然而大多数情况下还可能需要用甲醛固定的组织切片进行κ和λ轻链原位杂交进行B细胞克隆分析。κ/λ轻链的表达可能很弱，并常不能通过原位杂交检测。轻链表达阴性不能排除淋巴瘤的诊断。如果原位杂交的结果不确定，进一步的分子研究如免疫球蛋白重链（IgH）基因重排的聚合酶链反应（PCR）证明克隆性IgH基因重排支持胃MALT淋巴瘤的诊断。但这个结果不是诊断胃MALT淋巴瘤的必需条件。不确定的病例可能报告为“不典型淋巴细胞增生，可疑MALT淋巴瘤”。临床随访和重复活检可能最终获得明确的诊断。胃MALT淋巴瘤病理诊断要点有：（）致密、单一形态的小淋巴细胞浸润胃黏膜；（2）淋巴上皮病变；（3）密集的B细胞浸润，免疫组织化学染色法观察到CD20和CD79a阳性成片状分布并伴CD43异常表达；（4）HE染色的切片上发现Hp，并可经免疫组织化学染色证实；（5）组织切片κ和λ轻链的原位杂交可显示单克隆轻链表达；（6）采用甲醛固定组织通过PCR检测单克隆IgH基因重排有助于对不确定的病例进行诊断；（7）大约20%的病例可用FISH方法检测到API2/MALT基因重排。

2.3.2组织学分期单一形态和密集的淋巴细胞浸润胃黏膜提示胃MALT淋巴瘤。淋巴瘤细胞入侵胃壁的深度对疾病分期非常重要。组织病理改变类型为3、4期者需免疫染色和（或）分子研究获得明确诊断。免疫组织化学染色显示大片B细胞的B细胞隔室扩张。内镜取得的活检组织通常很小，大部分的活检可能不能观察到固有肌层；结果判断还可能会受到不恰当的组织处理、组织切片厚度、组织学染色质量的影响。见表。

胃MALT淋巴瘤是一种组织被小淋巴细胞浸润的低级别B细胞淋巴瘤。高级别转化到大B细胞淋巴瘤少见。识别MALT淋巴瘤的残留低级别组分有助于鉴别大B细胞淋巴瘤是否从胃MALT淋巴瘤转化而来。对比原发性弥漫大B细胞淋巴瘤或胃继发于其他器官的原发弥漫大B细胞淋巴瘤，胃MALT淋巴瘤的局灶大B细胞转化是不良预后。

2.3.3胃MALT淋巴瘤的分期一旦建立了胃MALT淋巴瘤病理诊断，就应该进行疾病的临床分期。改良Arbor（Musshoff）系统分期见表2。大多数胃MALT淋巴瘤病例处于疾病的早期阶段，淋巴瘤局限于胃黏膜、黏膜下层（ⅠE期），较不常见情况下位于固有肌层表面。超声内镜可用于检测Ⅰ2E期胃壁淋巴瘤浸润；另推荐常规用腹部CT扫描胃淋巴结受累区域（ⅡE期）。骨髓受累不常见，局部淋巴结病阴性患者不推荐常规进行骨髓活检。

2.3.4分子诊断胃MALT淋巴瘤组织病理特征不确定时采用PCR检测IgH基因重排有助于诊断。IgH的PCR基因重排可覆盖大部分B细胞淋巴瘤，具有高临床敏感性和特异性。采用PCR方案进行B细胞受体基因克隆性分析，不推荐常规进行κ轻链基因重排的检测。多组PCR引物设计检测90%以上的B细胞淋巴瘤。每次必须建立足够阳性和阴性对照。PCR分析的诊断报告也应包括对照结果。如果对照样品不工作或DNA质量不合格或测试不理想则检测结果不能报告。

表淋巴瘤组织学诊断的Wotherspoon可信度分期法

表2改良Arbor（Musshoff）分期系统

要结合病理和免疫表型解释PCR结果。对非典型病例的诊断可采用更为保守的方法以避免过度诊断和侵袭性治疗。

2.4Hp测定Hp感染可通过3C尿素呼气试验和单克隆粪便抗原检测。在胃活组织检查常规苏木精和伊红染色（HE）切片发现和记录Hp状况。如果可行则在组织切片时进行Hp的免疫染色以提高特异性和敏感性。姬姆萨染色和阿尔新蓝染色也可作为替代染色方法。

2.5鉴别诊断胃MALT淋巴瘤的最常见鉴别诊断是严重的慢性胃炎。HE切片组织形态学检查对鉴别诊断至关重要。慢性胃炎通常显示较不致密的淋巴细胞，混合有小淋巴细胞和浆细胞浸润，缺少淋巴上皮病变。免疫染色B细胞和T细胞标记如CD20、CD3和CD43有助于疑难病例的诊断。

3胃MALT淋巴瘤的处理

3.Hp根除治疗胃MALT淋巴瘤首选Hp根除治疗[7-9]。推荐联合质子泵抑制剂（PPI）和两种抗生素“三联疗法”作为一线治疗方案，由于Hp耐药性的增加，建议2个疗程（4d）的联合治疗方案或序贯治疗，见表3。由于PPI治疗减少Hp检测的敏感性，因此检查应在停药至少2周后进行。建议在成功根除Hp治疗停止后3到6个月评估淋巴瘤逆转的首次内镜及活检随访，之后应每4～6个月进一步随访直至完全缓解。完全缓解常需6～2个月，一些病例需延迟到24～7个月。

表3根除Hp的一线疗法（ACG指南）

注：美国胃肠病学会（ACG）PPI标准剂量：兰索拉唑，30mg口服，每天次；奥美拉唑，20mg口服，泮托拉唑40mg口服，雷贝拉唑20mg口服，埃索美拉唑40mg口服。-表示无。

Hp阳性的胃MALT淋巴瘤患者对根除性抗生素治疗有较好的反应性。治疗后Hp在胃活检组织的持续存在通常提示再感染或对抗生素发生耐药，建议改变治疗方案。疗效观察可采用胃内窥镜检查和活检及3C尿素呼气试验或单克隆粪便抗原测试。如果治疗有效患者的症状可能消失，Hp变为检测不出伴呼吸测试阴性。组织学反应通常滞后于Hp根除，淋巴瘤浸润可能持续2个月或更长时间。可能观察到分散的小淋巴细胞和淋巴细胞聚集伴轻微纤维化。推荐用GELA评分系统进行胃MALT淋巴瘤治疗后评价，见表4。

表4GELA分期系统用于胃MALT淋巴瘤治疗后评价

一部分Hp阴性胃MALT淋巴瘤患者也可仅靠根除Hp治愈。推测原因可能是由于微生物在胃黏膜上片状分布，而活检组织有限呈假阴性。

原发性胃大B细胞淋巴瘤可以是新的大B细胞淋巴瘤或从胃MALT淋巴瘤转化而来。大B细胞淋巴瘤从胃MALT淋巴瘤转化少见，报道7年观察期0.5%～.0%，是更具侵袭性的淋巴瘤，推荐以系统性化疗作为一线治疗方案。然而，目前Hp的抗生素方案在一部分早期胃大B细胞淋巴瘤患者也可获得完全缓解。

对Hp根治性治疗的预后影响因素包括：无Hp感染；分期为晚期；肿瘤位于胃的近端；内镜下不是表浅的类型；肿瘤浸润至胃壁深层；以及存在t（；8）/API2-MALT移位。

据报道，约20%的胃MALT淋巴瘤患者发现API2/MALT融合基因，具有t（；8）（q2；q2）易位阴性者对Hp根除治疗的反应率比易位阳性者高（78%比22%）；阴性患者也具有高的中位存活时间。可使用双色片段API2及MALT探针或双色双融合探针进行荧光原位杂交技术（FISH）检测。或设计检测API2/MALT融合基因mRNA转录的逆转录酶聚合酶链反应（RTPCR），具有高敏感性和特异性，并可在石蜡包埋组织块进行。

3.2放射治疗对局灶性胃MALT淋巴瘤患者有效，低剂量放射治疗保留胃功能，并能避免外科切除引起的营养性疾病。建议对早期疾病且对抗生素治疗无效的患者使用[0]。Wirth等[]报道一项包括02例胃MALT淋巴瘤的研究，其中58例为既往未治疗的病例，44例为既往药物或外科治疗后复发或残留病例。基于中位随访期7.5年低剂量（≤30cGy）的放疗5年无复发存活率为97%。另一项纳入22例ⅠE和ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者的研究，包括8例t（；8）（q2；q2）易位的患者，在30cGy放疗后所有患者达到完全缓解，没有严重的不良反应。总的5年无复发存活率分别是9%和84%，随访时间74个月。放疗的不良反应通常短暂，包括恶心、厌食和呕吐等。

3.3系统性化疗应只在晚期有远处淋巴结和（或）骨髓受累（Ⅲ和Ⅳ期）及大B细胞转化的患者考虑。抗CD20抗体利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）被推荐作为标准的胃大B细胞淋巴瘤的治疗方案。最近报道95%的抗生素治疗未能根除Hp的MALT淋巴瘤患者，在联合苯丁酸氮芥和利妥昔单抗治疗后缓解，提示联合治疗优于单药化疗。

3.4外科手术只用于那些有溃疡、急性出血和（或）穿孔并且内镜下不能处理的患者。

4结论

Hp胃炎是在中国及世界各地最常见的传染病之一。胃MALT淋巴瘤是与Hp感染相关的少见肿瘤，是第一个仅用抗生素治疗就可以治愈的恶性疾病。胃MALT淋巴瘤的发病机制尚未阐明，但有越来越多的证据表明，遗传因素对Hp感染者MALT淋巴瘤的发生和预后起重要作用。胃MALT淋巴瘤的诊断具有挑战性。其病理诊断可以通过组织学检查、免疫组织化学染色和B细胞克隆性分析获得。早期胃MALT淋巴瘤的治疗方案选择与Hp胃炎相似，是根除Hp的治疗方案，仅用抗生素治疗就可能治愈。应避免过度治疗，如对早期胃MALT淋巴瘤的全身化疗和手术治疗。难治和局部性MALT淋巴瘤对低剂量放射治疗有高反应率和长期生存率。晚期胃MALT淋巴瘤和向大B细胞淋巴瘤转化的患者建议全身化疗。

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