病例34多毛细胞白血病

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摘自TsiehSun,M.D.（孙捷著），叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，）

患者男，62岁。发生蜂窝组织炎，并发现全血细胞减少和单核细胞0%。查体脾肿大，但无肝和淋巴结肿大。外周血涂片可见一些不典型淋巴细胞（图34.1）。干抽两次后获骨髓穿刺液（图34.2）。骨髓活检显示淋巴聚集斑片状分布（图34.3）。

图34.1外周血涂片出现典型的多毛细胞，细致的毛状突出和网状胞质(Wright-Giemsa×)

图34.2骨髓涂片见几簇多毛细胞。注意肿瘤细胞呈淋巴样胞核和网状胞质(Wright-Giemsa×60)

图34.3骨髓活检显示大片的多毛细胞，形成蜂窝状结构(HE×60)

[鉴别诊断]脾边缘区淋巴瘤与多毛细胞白血病。

[进一步检查]

骨髓涂片抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性（图34.4）。骨髓活检免疫组化：抗酒石酸酸性磷酸酶淋巴样细胞阳性（图34.5），DBA-44淋巴样细胞阳性（图34.6），网硬蛋白染色网硬蛋白纤维中度增加（图34.7）。

流式细胞分析：CD19、CD11c、CD20、CD22、CD25、FMC-7、CD和lambda阳性，CD23和kappa阴性（图34.8）。

图34.4骨髓细胞离心涂片见众多多毛细胞抗酒石酸酸性磷酸酶染色呈弥漫性强阳性(细胞化学染色×60)

图34.5骨髓活检显示多毛细胞抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性(免疫过氧化物酶×60)

图34.6骨髓活检显示多毛细胞DBA-44染色阳性(免疫过氧化物酶×40)。

图34.7骨髓活检显示网硬蛋白纤维中度增加(网硬蛋白染色×60)

图34.8流式细胞分析点阵图显示CD19、CD20、CD11c、CD22、CD23、FMC-7、CD和lambda阳性，CD23和Kappa阴性

[讨论]

多毛细胞白血病(HCL)是低度恶性B细胞白血病，具有独特的形态和免疫表型特征。低度恶性淋巴肿瘤通常不能治愈，但是HCL例外。用嘌呤类似物治疗，大部分病人可以达到持久的完全缓解。这种疾病常见的临床特征是全血细胞或一系血细胞减少（白细胞减少、贫血或血小板减少）伴有脾肿大。单核细胞减少特别明显，是HCl的特点之一。临床上，病人可能有肝脏受累，但周围淋巴结肿大非常罕见。如果出现，则应怀疑转化为高度恶性淋巴瘤。无并发症患者可很长时间保持基本无症状。然而，由于中性粒细胞和单核细胞减少，可出现重复细菌和寄生虫感染。

白血病性多毛细胞为中等大小(10～15μm)，中等量的胞质，通常显示为松散的结构。胞核常呈圆形或肾形，含分散的染色质结构，可有或无一个或多个核仁。该病的特征是多个纤细（毛状）的胞质突出，这与在脾边缘区淋巴瘤所见的绒毛淋巴细胞出现在局部、短的胞质突出形成对比。电镜下，在细胞质中出现核糖体板层复合物是多毛细胞特异性结构。但是，由于血细胞减少，除HCL变异型外，多毛细胞很难在外周血中找到。骨髓中，由于在吸出过程中细胞质被破坏，多毛细胞也难以从其他淋巴细胞中区别出来。

然而，HCL的组织学结构具有高度特征性。骨髓中，单个多毛细胞看起来像荷包蛋样，核被未染色的胞质亮区包围，细胞边界清晰。白血病细胞通常斑片状分布，形成蜂窝结构。淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤的瘤细胞也可以在淋巴结内呈荷包蛋结构，但在骨髓中很少见到。由于HCL细胞可产生纤连蛋白，网状纤维化现象常见，引起骨髓干抽。

脾内，正常结构通常被白血病细胞完全破坏，因此白髓萎缩而红髓窦及髓索均难以辨认。红细胞被多毛细胞包围，形成假窦或血池(图34.9)。由于包括脾边缘区淋巴瘤在内的大多数淋巴瘤的瘤细胞主要累及白髓，HCL很容易从组织学结构上与其他淋巴瘤加以区分。

HCL还有高度特异的免疫表型，这在鉴别诊断中极有帮助。HCL经典的标记是抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，可由细胞化学法或免疫组化技术显示。虽然TRAP可以在其他淋巴肿瘤中见到，但是如果高比例的肿瘤细胞酒石酸处理前、后均显示出强染色，对HCL仍然有特异性。除了表现B细胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79a，HCL的特征是CD11c、FMC-7、CD25和CD阳性。但除了CD和很少使用的标记HC2外，这些标记也可在脾边缘区淋巴瘤中显示。在免疫组化中，DBA-44和TRAP可用于显示HCL细胞[3]，但DBA-44同样可在其他淋巴瘤中出现阳性，尤其是脾边缘区淋巴瘤。有三个新的抗体具有良好的结果：膜联蛋白A1和T-bet（免疫组化）以及CD（流式细胞仪）。

HCL变异型病例的报告日益增多。与典型HCL相反，变异型一般显示高白细胞数且单核细胞不减少，骨髓内不出现网状纤维化，还具有一个不同但特征性的免疫表型（如CD25、CD、膜联蛋白A1和HC-2缺乏，以及很少出现TRAP）。识别HCL的变异型很重要，因为它对传统的HCL治疗（如α干扰素和2氯脱氧腺苷）无反应，其预后要比HCL差得多。

最近，报道称有一个新的疾病名为“脾红髓淋巴瘤伴许多嗜碱性绒毛淋巴细胞。这种疾病在脾肿大和淋巴细胞中度增多方面类似于脾边缘区淋巴瘤，也不象HCL中的全血细胞减少。

另一方面，脾脏显示白髓萎缩和红髓弥漫性淋巴细胞浸润，酷似HCL。在单抗标记方面，该疾病显示CD11c、CD和CD阳性，而膜联蛋白A1和CD25阴性。

图34.9脾切除标本显示正常结构消失，多毛细胞包围红血细胞形成假窦(HE×40)

译者注：

原先认为HCL无特异性遗传学异常。现在发现，BRAFVE突变见于几乎所有的HCL，不见于HCL变异型（HCL-v）和其他小B细胞淋巴肿瘤。而且在一半的HCL-v和无BRAFVE突变的HCL患者中，存在MAP2K1基因（编码MEK1）突变（位于BRAF基因下游）。独特的BRAFVE突变可提供很好的诊断工具，尽管这一异常还偶见于脾边缘带淋巴瘤。BRAFVE突变的确定还强调了以遗传基础定义疾病以及开发新精细药物的重要性。临床试验表明，口服BRAF抑制剂威罗菲尼在高强度预处理的复发或难治性多毛细胞白血病患者中是安全有效的。

[参考文献]略。