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第94例

病例提供：张医院乳腺科

点评专家：陈文军浙江大学医院肿瘤外科

摘要：HER2阳性乳腺癌依赖HER2通路增殖转移，因此全程抗HER2治疗在疾病管理中具有重要价值。对于HER2阳性，肿瘤=2cm的患者，可以考虑进行新辅助治疗，目前指南共识唯一推荐的双靶新辅助治疗方案是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗；此外，新辅助治疗后的pCR与EFS和OS获益有相关性。最后需要注意手术后，辅助抗HER2治疗同样重要。

张克兢主治医师、助理研究员

医院乳腺科湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员湖南省乳腺甲状腺健康管理专业委员会委员

基本情况

患者女性，48岁，因“发现左腋下肿块2月”就诊，既往体健，否认慢性病、传染病史，无癌症家族史。

前期诊断

专科查体

双乳形态正常，双侧乳头无凹陷，挤压无溢液。双乳未及明显孤立肿块，左腋下可及一5cmx4cm肿块，质硬，活动差，右腋下及双锁骨上未及明显肿大淋巴结。

影像学检查

①乳腺B超

左乳3点方位实质性结节（14mmx8mm），BI-RADS4A类。左腋下探及多个低回声结节，较大者40mmx17mm，结节内可见血流信号，左侧锁骨上下窝多发淋巴结肿大。

②PET-CT

左侧乳腺外上象限见直径约14.2mm伴放射性分布异常浓聚结节灶，边界不清，SUVmax4.6；左侧颈部Ⅴ区、左侧锁骨区、左侧腋窝见多发放射性分布异常浓聚淋巴结，较大者位于左侧腋窝，短径约为18.1mm。

图1.PET/CT检查

左乳肿物穿刺活检

病理：左乳浸润性癌，非特殊类型，组织学Ⅱ级，脉管内可见癌栓。

免疫组化：Ki67（40%+），ER（-），PR（3%+，染色强度：弱），HER-2（3+）。

诊断：左乳浸润性癌（cT1N3M0ⅢC期分子分型：HER2+型）。

新辅助治疗

接受T（多西他赛）+Cb（卡铂）+H（曲妥珠单抗）新辅助治疗。

治疗2周期

复查胸部CT，肿物较前缩小

图3.新辅助TCH方案治疗2周期后复查

治疗4周期

复查PET-CT示：原左侧乳腺外上象限结节灶消失，原左侧颈部Ⅴ区、左侧锁骨区、左侧腋窝多发淋巴结较前明显缩小，部分已消失，现较大者仍位于左侧腋窝区，短径约为10.1mm，显像剂分布较前明显减低，SUVmax为2.8。

图4.新辅助TCH方案治疗4周期后复查

治疗6周期

复查CT：疗效评价提示CR。

图5.新辅助TCH方案治疗6周期后复查达到CR

手术治疗

年3月行手术切除

术后病理为：（左乳癌改良根治术后标本）左乳内未见癌残留，乳头、基底及皮肤切缘未见癌，瘤周乳腺组织呈腺病改变，左腋窝淋巴结未见癌转移（0/14），部分淋巴结内见明显的化疗反应。

化疗效果评估：G5级（Miller-Payne系统）；

病理学分期：ypTxN0Mx，并行术后放疗。

辅助治疗

虽然患者新辅助治疗后达pCR，基于患者初始ⅢC期，ER-/HER2+，高危复发患者，术后行局部放疗，年3月帕妥珠单抗上市，建议术后辅助阶段应用双靶向维持治疗。与患者沟通，接受后续双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）维持治疗一年。

?专家点评?

陈文军主任医师博士肿瘤外科副主任

医院乳腺疾病诊治中心副主任

医院质量安全管理委员会委员

浙江省医师协会乳癌专委会副主任委员

浙江省UCOM乳癌专委会副主任委员

浙江省医学会肿瘤外科专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺病分会浙江分会常委

分子标记物专业委员会委员

点评

患者为48岁女性，术前诊断为cT1N3M0，ⅢC期，HR阴性/HER2阳性型，结合美国NCCNV3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》分析，患者的治疗过程中存在以下重要考量：

1.新辅助治疗可以为HER2阳性患者带来获益

从外科医生、内科医生和患者角度而言，新辅助治疗可以达到不同的目的。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》中指出，中当前临床实践过程中，乳腺癌新辅助治疗应该从实际的临床需求出发，以治疗目的为导向，主要包括：①将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；②将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；③获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。这例患者为cT1N3M0，ⅢC期乳癌患者，从全程治疗的策略考虑也是首先考虑全身治疗，不仅可以通过新辅助治疗评估药物敏感性，也期望在有效的全身治疗基础上增加根治手术机会，并结合放疗等其他治疗的综合治疗方案提高治疗疗效，延长总生存时间。

从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌pCR率，此外，HER2阳性乳腺癌pCR与EFS获益相关。关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的选择，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐选择含曲妥珠单抗的方案，优先选择含紫杉类的方案，其中将双靶向治疗TH+P方案和TCbH方案作为1A类推荐。这位患者接受了TCbH方案化疗6周期，达到pCR，获益明显。

当然，患者还可以考虑双靶向新辅助治疗。德国的TRYPHENA试验在标准TCH方案（多西他赛加卡铂序贯曲妥珠单抗）基础上加入帕妥珠单抗，结果显示毒性反应无明显增加，但pCR率明显提高，特别是ER阴性患者pCR率高达80%。因此，帕妥珠单抗在新辅助治疗方面有极大的作用，尤其是新辅助治疗，这极大地推动了美国抗HER-2治疗实践。在中国，妥妥双靶新辅助治疗适应症也已经获批，同时帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗辅助/新辅助治疗适应症即将进入国家医保目录，使更多患者有机会使用这一组合方案。妥妥双靶新辅助治疗适应症的获批主要是基于PENOY研究，该研究入组23家来自中国大陆、中国台湾、韩国、泰国的癌症中心的例早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，随机按照2:1的比例分别在术前给予4周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗。结果显示，ITT人群中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与安慰剂+曲妥珠单抗相比，tpCR显著提高了17.5%（39.3%vs21.8%；95%CI6.9%~28.0%；P=0.）。

2.双靶向辅助治疗可以进一步降低疾病复发风险

这例患者在新辅助治疗阶段已经取得pCR，后续辅助阶段应该继续抗HER2靶向治疗，但后续靶向治疗是选择单靶向药物还是双靶向药物，目前尚未有明确的临床证据，中国专家对此也持不同意见。在各类共识中，包括中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中明确建议：新辅助治疗后达到pCR的患者，应继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）。尽管ExteNET研究结果提示在Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性的乳腺癌患者中，完成1年辅助靶向治疗后再口服1年的来那替尼治疗，与对照组相比，来那替尼组的2年DFS能提高2.3%，但对于该病例术前新辅助获得pCR，术后双靶向治疗后用来那替尼强化治疗是否能获益缺乏临床数据和相关共识，并不建议该患者使用。APHINITY研究证实，相较于曲妥珠单靶治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗的患者，尤其是淋巴结阳性的亚组患者绝对获益更好（3年iDFSHR0.77，P=0.）。我们知道，新辅助治疗平台有一定的药敏筛选作用，单靶或双靶新辅助治疗下得到pCR的患者，说明患者对此治疗是敏感，则该方案可延续到术后辅助治疗阶段。PEONY研究中将单靶和双靶方案的干预对比从术前序贯到术后辅助治疗，希望可以看到患者从短期获益转化至远期的生存获益。我们期待这一研究结果为HER2阳性患者新辅助治疗后选择更优的辅助治疗方案提供依据。

参考文献

1.CortazarP,ZhangL,UntchM,MehtaK,CostantinoJP,WolmarkN,etal.Pathological